RiLuzole 使用 Holter 监测减少心房颤动研究 (SOLUTION)

假设：在永久性房颤 (PAF) 患者的为期一个月的随访期内，与安慰剂相比，利鲁唑在统计学上会减少房颤发作的次数。

将对 PAF 患者进行一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、两臂研究设计，以确定疗效：

1. 利鲁唑 50mg BID 与匹配安慰剂之间 1 个月内心动过速的发作次数；
2. 利鲁唑 50mg BID 和安慰剂之间首次心动过速发作的时间；和
3. 安全性（CBC [基线和 1 个月末] 的促心律失常、中性粒细胞减少和患者体征和症状 [每周电话呼叫 F/U]）。

具体目标：

目标 1：根据 1 个月随访期间利鲁唑和安慰剂之间心动过速发作次数的量化，确定利鲁唑与安慰剂的影响。 利鲁唑和安慰剂之间首次心动过速发作时间的第二次分析。

目标 2：确定利鲁唑与安慰剂在 1 个月给药期间的安全性。 与安慰剂相比，安全性将通过 CBC [基线和 1 个月末] 以及患者体征和症状 [每周电话呼叫 F/U] 的促心律失常、中性粒细胞减少症的出现来确定。

利鲁唑和安慰剂的剂量：利鲁唑 50 毫克 BID（在醒来和傍晚时分）与匹配的安慰剂药片。

学习规划：

双盲研究方案

该研究将根据赫尔辛基宣言进行，并已获得犹他大学机构审查委员会的批准。

研究人群 将招募 78 名在 > 48 小时至 12 个月内有心电图记录的症状性 AF 病史的成年患者参加该试验。 如有必要，将为无法完成 30 天随访期的患者再招募 12 名患者（总共 90 名）。 收缩压 > 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg 的患者将被排除在外；由于电解质失衡、甲状腺功能亢进、心包炎或其他可逆疾病引起的心房颤动； NYHA FC IV 心力衰竭（1 个月内无 ADHF 失代偿）；不稳定型心绞痛、AMI、筛选后 3 个月内的冠状动脉手术或 1 个月内的冠状动脉血管成形术； Wolff-Parkinson-White 综合症，除非通过成功的消融治疗；浸润性心脏病;严重的心脏瓣膜病；由室性心律失常、尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或持续性单形性室性心动过速或心动过速引起的晕厥或心绞痛病史；处方 VW I 类或 III 类抗心律失常药，强效 CYP1A2 抑制剂；处于育龄期但未采取研究规定的保护措施的人；或者是活跃的吸烟者。

在筛选时，每位患者将通过知情同意流程向他们解释方案，能够提出问题，让他们的初级保健医生/电生理学家审查同意书，然后就他们的参与做出知情决定。

对于同意参与的每位患者，他们将抽血进行全面的血液化学 30 检测和全血细胞计数。 如果女性没有生育能力（定义为绝经后至少 1 年或手术绝育 [双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或子宫切除术]）或正在实施以下医学上可接受的节育方法之一至少筛选前一个完整的月经周期（列在排除标准 #13 下），并同意从筛选时起继续该方案，在整个研究期间，他们将在开始药物测试之前进行妊娠测试。

研究调查人员将在随机化之前确定每个参与者的资格。 如果患者有资格参加，随机数生成的表格将选择研究治疗：利鲁唑或安慰剂。

在每位患者开始研究药物治疗后，将从临床角度对患者进行心房颤动管理的心脏复律。 可以在患者服药 3 天后的任何时间安排心脏复律。 在心脏复律时，心电图将在患者开始服用研究药物之前确认转为正常窦性心律。

在 30 天的随访期间，将通过连续心律监测来监测心律，以评估 AF 负担。 事件记录器（监测心脏遥测或事件监测器或动态心电图监测器）根据 R-R 间期的不规则性自动记录心房颤动，这是一种检测心房颤动的既定方法，在 30 次心跳期间至少记录 6 次心房颤动。 记录器将连接到绕在胸部 (Cardiac Bio-Systems) 上的干电极（非粘性）带上，以便与使用传统粘性皮肤接触电极时通常观察到的情况相比，长期监测的患者能够更好地依从性。 将指导患者尽可能多地佩戴监护仪 30 天。 记录的 ECG 数据将通过电话传输以供集中解释。 心房颤动的所有发作都将由不了解患者的人口统计学和临床​​特征的心脏病专家裁定。

在整个 30 天的研究期间，患者可以通过 24 小时电话号码联系研究调查人员，以任何理由联系研究中心。 在第 7 天，每位患者将接到来自研究地点的电话，以确定心房颤动症状的恢复和任何研究药物的副作用。

在 30 期治疗期结束时，每位参与者都将返回诊所抽血，进行全面的血液化学 30 检测和全血细胞计数。

开放标签扩展协议

在研究结束时，所有患者都将被揭盲以研究治疗。 如果患者在 30 天的研究期间没有再次出现心房颤动并且耐受利鲁唑，则将向患者提供额外的 90 天免费利鲁唑治疗。 在此开放标签延长阶段，研究人员将对每位患者进行为期 14 天的连续电话随访，以确定任何心房颤动症状和利鲁唑药物的持续耐受性。 在 90 天的开放标签延长期结束时，参与者将被转介给他们的主治医生以继续进行心房颤动护理。

统计分析：

在对基线特征、疗效结果和安全性结果的所有分析中，统计检验的 p 值小于 0.05 将被视为显着。

基线特征 将收集参与研究的所有患者的基线特征。 （性别、年龄、植入物的主要适应症、CVA/TIA 病史、伴随疾病/病症、药物）。 将分别使用卡方检验和学生 t 检验对分类变量和连续变量比较利鲁唑组和安慰剂组之间的患者特征。

结果分析：

主要功效结果 - 每周观察的心动过速发作次数。 主要结果是治疗期间心动过速发作的次数，根据改良的意向治疗（至少 14 天获得心动过速数据）。 为了调整由于任何不完整的随访而导致的观察期的潜在差异，心动过速的次数将除以 7 天的间隔来计算事件密度，每名患者每周 (PPPW) 心动过速发作次数. 将使用具有泊松分布和对数链接函数的广义线性模型 (GLM) 比较利鲁唑和安慰剂之间的 PPPW。

次要结果 - 首次心动过速事件的时间 本研究的次要结果将是利鲁唑或安慰剂给药后首次心动过速事件（第 n 天）的时间。 随访期（# 天）心动过速患者的累积比例将使用 Kaplan-Meier 乘积限值估计计算，其中患者将在结果日期、30 天随访期结束、分配的停止治疗，或因任何原因（包括患者死亡）而失去随访。 使用 Cox 比例风险回归模型，将计算利鲁唑与安慰剂的风险比作为治疗效果的衡量标准

不良事件。 报告任何不良经历的患者比例将使用两个二项式概率的卡方检验在治疗组之间进行比较。 该分析将包括所有患者，而不仅仅是主要疗效分析中使用的患者。 将审查每位患者的不良经历。 将记录因非心脏不良经历而停药的患者。 由于反应不足而停止或继续的患者将被单独记录。

统计功效和样本量。 该研究旨在确定利鲁唑与安慰剂相比的优势，目标发生率密度比（主要结果）和风险比（次要结果）为 0.5。 （爱德华等人）α = 0.05 和 β = 0.8。

从具有泊松分布和对数链接的广义线性模型检测 0.5 的发生率密度比的最小样本量，本研究总共需要 78 名受试者。 要确定 0.5 的风险比和 50% 的总体事件发生率，假设三分之一的利鲁唑和三分之二的安慰剂组在随访期间至少有一次心动过速，总样本量必须大于或等于等于 104。 因此，随机分配到每组的 55 名患者将有足够的动力并允许名义损耗 (<> 5%)。 使用 STATA 13.0（College Station，TX：StataCorp LP）进行样本量估计。