RiLuzole for å redusere atriell FIb-studie ved bruk av Holter-overvåking (SOLUTION)

HYPOTESE: Riluzole vil statistisk redusere antall AF-episoder sammenlignet med placebo over en måneds oppfølgingsperiode hos pasienter med permanent AF (PAF).

En prospektiv, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, to-arms studiedesign på pasienter med PAF vil bli utført for å bestemme effekten ved:

1. Antall episoder takykardi i løpet av 1 måned mellom riluzol 50 mg to ganger daglig versus matchende placebo;
2. Tid til første episode av takykardi mellom riluzol 50 mg to ganger daglig og placebo; og
3. Sikkerhet (pro-arytmi, nøytropeni ved CBC [baseline og 1-måneders slutt] og pasientens tegn og symptomer [ukentlig telefonsamtale F/U]).

SPESIFIKKE MÅL:

MÅL 1: Å bestemme virkningen av riluzol versus placebo basert på kvantifisering av antall episoder med takykardi mellom riluzol og placebo over 1 måneds oppfølging. En andre analyse av tiden til første episode av takykardi mellom riluzol og placebo.

MÅL 2: Å bestemme sikkerheten til riluzol versus placebo i løpet av en administrasjonsperiode på 1 måned. Sikkerhet vil bli bestemt av forekomsten av proarytmi, nøytropeni ved CBC [baseline og 1 månedsslutt] og pasientens tegn og symptomer [ukentlig telefonsamtale F/U]) sammenlignet med placebo.

Dosering av Riluzole og Placebo: Riluzole 50 mg BID (ved oppvåkning og tidlig kveld) med matchende placebotabletter.

STUDERE DESIGN:

Dobbel-blind studieprotokoll

Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og har mottatt godkjenning fra University of Utah Institutional Review Board.

Studiepopulasjon Syttiåtte voksne pasienter med en historie med symptomatisk AF dokumentert elektrokardiografisk innen >48 timer til 12 måneder vil bli rekruttert til å delta i denne studien. Ytterligere 12 pasienter vil bli rekruttert (90 totalt), om nødvendig, for pasienter som ikke klarer å fullføre den 30 dager lange oppfølgingsperioden. Pasienter vil bli ekskludert hvis de har et systolisk blodtrykk > 180 mmHg eller diastolisk trykk > 100 mmHg; atrieflimmer på grunn av elektrolyttubalanse, hypertyreose, perikarditt eller annen reversibel sykdom; NYHA FC IV hjertesvikt (ingen ADHF-dekompensasjon etter 1 måned); ustabil angina, AMI, koronarkirurgi innen 3 eller koronar angioplastikk innen 1 måned etter screening; Wolff-Parkinson-White syndrom med mindre det behandles med vellykket ablasjon; infiltrativ hjertesykdom; alvorlig hjerteklaffsykdom; historie med synkope eller angina utfelt av en ventrikulær arytmi, torsade de pointes, polymorf ventrikkeltakykardi, eller vedvarende monomorf ventrikkeltakykardi, eller hjertestans; er foreskrevet VW Klasse I eller III antiarytmika, potente CYP1A2-hemmere; som er i fertil alder som ikke praktiserer studiedefinerte beskyttelsestiltak; eller er aktive røykere.

Ved screening vil hver pasient få forklart protokollen for dem gjennom en informert samtykkeprosess, kunne stille spørsmål, få primærlegen/elektrofysiologen til å gjennomgå samtykkeskjemaet, og deretter ta en informert beslutning om deres deltakelse.

For hver pasient som samtykker til å delta, vil de få blodtappet for et omfattende blodkjemi-30-panel og fullstendig blodtelling. Hvis en kvinne som enten ikke er i fertil alder (definert som postmenopausal i minst 1 år eller kirurgisk steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller praktiserer 1 av følgende medisinsk akseptable prevensjonsmetoder i minst én full menstruasjonssyklus før screening (oppført under eksklusjonskriterier #13), og samtykker i å fortsette med kuren fra tidspunktet for screening, gjennom hele studien, vil de ha en graviditetstest før de starter medikamenttesting.

Studiens etterforskere vil avgjøre kvalifisering for hver deltaker før randomisering. Hvis pasienten er kvalifisert til å delta, vil en tilfeldig tallgenerert tabell velge studiebehandling: riluzol eller placebo.

Etter at hver pasient starter studiemedisinen, vil pasienten planlegges å gjennomgå en kardioversjon fra et klinisk ståsted for behandling av atrieflimmer. Kardioversjonen kan planlegges når som helst etter at pasienten har vært på medisinen i 3 dager. På tidspunktet for kardiokonverteringen vil EKG bekrefte konvertering til normal sinusrytme, før pasienten begynner å ta studiemedisin.

I løpet av den 30 dager lange oppfølgingsperioden vil hjerterytmen bli overvåket ved kontinuerlig hjerterytmeovervåking for å vurdere AF-belastningen. Hendelsesskriveren (overvåket hjertetelemetri eller hendelsesmonitor eller holtermonitor) registrerte automatisk atrieflimmer basert på uregelmessighet i R-R-intervallet, en etablert metode for deteksjon av atrieflimmer, 6 over en periode på i alle fall 30 slag. Opptakere vil festes til et belte med tørr elektrode (ikke-klebende) som bæres rundt brystet (Cardiac Bio-Systems) for å muliggjøre bedre etterlevelse av pasientene med langvarig overvåking enn det som vanligvis er observert med konvensjonelle klebende hudkontaktelektroder. Pasienter vil bli bedt om å bruke monitoren så mye som mulig i 30 dager. Registrerte EKG-data vil bli overført transtelefonisk for sentral tolkning. Alle episodene med atrieflimmer vil bli bedømt av en kardiolog som ikke er klar over pasientens demografiske og kliniske egenskaper.

Gjennom den 30-dagers studieperioden vil pasienten ha tilgang til studieetterforskere gjennom et 24-timers telefonnummer for å kontakte studiestedet uansett årsak. På dag sju vil hver pasient motta en telefon fra studiestedet for å fastslå tilbakekomst av atrieflimmersymptomer og eventuelle bivirkninger av studiemedisinering.

På slutten av behandlingsperioden på 30 perioder vil hver deltaker returnere til klinikken for å få tatt blodprøver for et omfattende blodkjemi-30-panel og fullstendig blodtelling.

Open-Label Extension Protocol

Ved slutten av studien vil alle pasienter bli ublindede for å studere behandling. Dersom pasienten ikke har fått tilbake atrieflimmer i løpet av den 30 dager lange studieperioden og tåler riluzol, vil pasienten bli tilbudt å fortsette behandlingen i ytterligere 90 dager uten kostnad for riluzol. I løpet av denne åpne forlengelsesfasen vil hver pasient ha kontinuerlig 14-dagers telefonoppfølging av studieforskerne for å fastslå eventuelle atrieflimmersymptomer og fortsatt toleranse for riluzolmedisinen. Ved slutten av den 90-dagers åpne forlengelsesperioden vil deltakeren bli henvist til sin primærlege for fortsatt behandling av atrieflimmer.

STATISTISK ANALYSE:

På tvers av alle analysene for baseline-karakteristika, effektutfall og sikkerhetsresultater, vil p-verdi mindre enn 0,05 fra statistisk test anses som signifikant.

Baseline-karakteristikk Baseline-karakteristikker for alle pasienter som er registrert i studien vil bli samlet inn. (Kjønn, Alder, Primær indikasjon for implantat, CVA/TIA historie, samtidige sykdommer/lidelser, medisiner). Pasientkarakteristikker vil bli sammenlignet mellom Riluzole- og Placebo-gruppene ved bruk av Chi-square test og Student t-test for henholdsvis kategoriske og kontinuerlige variabler.

Resultatanalyse:

Primært effektutfall - Antall takykardiepisoder per uke observasjon. Det primære resultatet er antall takykardiepisoder over behandlingsperioder ved modifisert intensjon-å-behandling (minst 14 dager med takykardidata innhentet). For å justere for den potensielle forskjellen i observasjonsperioden som kan tilskrives eventuell ufullstendig oppfølging, vil antall takykardi deles på syvdagersintervallet for å beregne hendelsestettheten, antall takykardiepisoder per pasient per uke (PPPW). . PPPW vil bli sammenlignet mellom Riluzole og Placebo ved å bruke en generalisert lineær modell (GLM) med en Poisson-fordeling og log-link-funksjon.

Sekundært utfall - Tid til første takykardihendelse Det sekundære utfallet av denne studien vil være tid til første takykardihendelse (n. dag) etter administrering av enten Riluzole eller placebo. Den kumulative andelen av pasienter som har takykardi etter oppfølgingsperiode (# dager) vil bli beregnet ved å bruke Kaplan-Meier-produktgrenseestimat der pasienter vil bli sensurert på utfallsdatoen, slutten av 30-dagers oppfølgingsperiode, seponering av den tildelte behandling eller tap av oppfølging uansett årsak, inkludert pasientens død. Ved å bruke en Cox-proporsjonal hazard regresjonsmodell, vil fareforholdet for Riluzole vs. Placebo beregnes som et mål på behandlingseffekten

Uønskede hendelser. Andelen pasienter som rapporterer uønskede opplevelser vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper ved bruk av chi-kvadrattest for de to binomiale sannsynlighetene. Denne analysen vil inkludere alle pasienter, ikke bare de som brukes i den primære effektanalysen. Uønskede opplevelser for hver pasient vil bli vurdert. Pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av en ikke-kardial bivirkning vil bli registrert. Pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av utilstrekkelig respons eller fortsatte, vil bli registrert separat.

Statistisk kraft og utvalgsstørrelse. Målet med studien er å bestemme overlegenheten til Riluzole sammenlignet med placebo med målforekomstens tetthetsforhold (primært utfall) og fareforhold (sekundært utfall) på 0,5. (Edward et al.) med α = 0,05 og β=0,8.

Den minimale prøvestørrelsen for å oppdage insidenstetthetsforholdet på 0,5 fra en generalisert lineær modell med Poisson-fordeling og log-link, vil denne studien trenge totalt 78 personer. For å bestemme hazard ratio på 0,5 med den totale hendelsesraten på 50 % forutsatt at en tredjedel av riluzol og to tredjedeler av placebogruppen har minst én takykardi under oppfølgingen, må den totale prøvestørrelsen være større enn eller lik 104. Dermed vil 55 pasienter tilfeldig allokert til hver gruppe være tilstrekkelig kraftfulle og tillate nominell avgang (<> 5 %). Prøvestørrelsesberegning ble utført ved bruk av STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).