RiLuzole reducirá el estudio de fibrilación auricular mediante monitorización Holter (SOLUTION)

HIPÓTESIS: Riluzole reducirá estadísticamente el número de episodios de FA en comparación con el placebo durante un período de seguimiento de un mes en pacientes con FA permanente (PAF).

Se llevará a cabo un diseño de estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de dos brazos en pacientes con PAF para determinar la eficacia mediante:

1. Número de episodios de taquicardia en 1 mes entre 50 mg de riluzol dos veces al día versus placebo correspondiente;
2. Tiempo hasta el primer episodio de taquicardia entre riluzol 50 mg dos veces al día y placebo; y
3. Seguridad (proarritmia, neutropenia por CBC [línea de base y al final de 1 mes] y signos y síntomas del paciente [llamada telefónica semanal F/U]).

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

OBJETIVO 1: Determinar el impacto de riluzol versus placebo basado en la cuantificación del número de episodios de taquicardia entre riluzol y placebo durante un seguimiento de 1 mes. Un segundo análisis del tiempo hasta el primer episodio de taquicardia entre riluzol y placebo.

OBJETIVO 2: Determinar la seguridad de riluzol frente a placebo durante un período de administración de 1 mes. La seguridad estará determinada por la aparición de proarritmia, neutropenia por CBC [línea de base y al final de 1 mes] y signos y síntomas del paciente [llamada telefónica semanal F/U]) en comparación con el placebo.

Dosificación de Riluzole y Placebo: Riluzole 50 mg BID (al despertar y temprano en la noche) con tabletas de placebo correspondientes.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Protocolo de estudio doble ciego

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y ha recibido la aprobación de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Utah.

Población del estudio Setenta y ocho pacientes adultos con antecedentes de fibrilación auricular sintomática documentada electrocardiográficamente dentro de > 48 horas a 12 meses serán reclutados para participar en este ensayo. Se reclutarán 12 pacientes adicionales (90 en total), si es necesario, para los pacientes que no puedan completar el período de seguimiento de 30 días. Los pacientes serán excluidos si tienen PA Sistólica > 180 mmHg o PA Diastólica > 100 mmHg; fibrilación auricular debida a desequilibrio electrolítico, hipertiroidismo, pericarditis u otra enfermedad reversible; Insuficiencia cardíaca NYHA FC IV (sin descompensación de ADHF con 1 mes); angina inestable, IAM, cirugía coronaria dentro de los 3 o angioplastia coronaria dentro del mes anterior a la selección; Síndrome de Wolff-Parkinson-White a menos que se trate con ablación exitosa; enfermedad cardíaca infiltrante; enfermedad cardíaca valvular grave; antecedentes de síncope o angina precipitada por una arritmia ventricular, torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica o taquicardia ventricular monomórfica sostenida o paro cardíaco; se prescriben agentes antiarrítmicos VW Clase I o III, inhibidores potentes de CYP1A2; que están en edad fértil y no practican las medidas de protección definidas por el estudio; o son fumadores activos.

En la selección, a cada paciente se le explicará el protocolo a través de un proceso de consentimiento informado, podrá hacer preguntas, hacer que su médico de atención primaria/electrofisiólogo revise el formulario de consentimiento y luego tomar una decisión informada sobre su participación.

Para cada paciente que consienta en participar, se le extraerá sangre para un panel completo de química sanguínea-30 y un hemograma completo. Si una mujer que no está en edad fértil (definida como posmenopáusica durante al menos 1 año o quirúrgicamente estéril [ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía]) o está practicando 1 de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante al menos un ciclo menstrual completo antes de la selección (enumerados en el Criterio de exclusión n.º 13) y acepta continuar con el régimen desde el momento de la selección, durante todo el estudio, se le realizará una prueba de embarazo antes de iniciar la prueba de detección de drogas.

Los investigadores del estudio determinarán la elegibilidad de cada participante antes de la aleatorización. Si el paciente es elegible para participar, una tabla generada por números aleatorios seleccionará el tratamiento del estudio: riluzol o placebo.

Después de que cada paciente comience la medicación del estudio, se programará una cardioversión desde el punto de vista clínico para el tratamiento de la fibrilación auricular. La cardioversión se puede programar en cualquier momento después de que el paciente haya estado tomando el medicamento durante 3 días. En el momento de la cardioversión, el ECG confirmará la conversión al ritmo sinusal normal, antes de que el paciente comience a tomar la medicación del estudio.

Durante el período de seguimiento de 30 días, el ritmo cardíaco se monitoreará mediante un monitoreo continuo del ritmo cardíaco para evaluar la carga de FA. El registrador de eventos (telemetría cardíaca monitoreada o monitor de eventos o monitor holter) registró automáticamente la fibrilación auricular en función de la irregularidad en el intervalo R-R, un método establecido para la detección de fibrilación auricular, 6 durante un período de 30 latidos en cualquier frecuencia. Los registradores se conectarán a un cinturón de electrodos secos (no adhesivo) que se lleva alrededor del pecho (Cardiac Bio-Systems) para permitir un mejor cumplimiento por parte de los pacientes con una monitorización prolongada de lo que se ha observado normalmente con los electrodos adhesivos de contacto con la piel convencionales. Se indicará a los pacientes que usen el monitor tanto como sea posible durante 30 días. Los datos de ECG registrados se transmitirán de forma transtelefónica para una interpretación central. Todos los episodios de fibrilación auricular serán adjudicados por un cardiólogo que desconoce las características demográficas y clínicas del paciente.

A lo largo del período de estudio de 30 días, el paciente tendrá acceso a los investigadores del estudio a través de un número de teléfono disponible las 24 horas para comunicarse con el sitio del estudio por cualquier motivo. En el día siete, cada paciente recibirá una llamada telefónica del sitio del estudio para determinar el regreso de los síntomas de fibrilación auricular y cualquier efecto adverso de la medicación del estudio.

Al final del período de tratamiento de 30 períodos, cada participante regresará a la clínica para que le extraigan sangre para un panel completo de química sanguínea-30 y un hemograma completo.

Protocolo de extensión de etiqueta abierta

Al final del estudio, todos los pacientes dejarán de estar cegados al tratamiento del estudio. Si el paciente no vuelve a tener fibrilación auricular durante el período de estudio de 30 días y tolera el riluzol, se le ofrecerá continuar el tratamiento durante 90 días adicionales sin cargo por riluzol. Durante esta fase de extensión de etiqueta abierta, cada paciente tendrá un seguimiento telefónico continuo de 14 días por parte de los investigadores del estudio para determinar cualquier síntoma de fibrilación auricular y la tolerancia continua del medicamento con riluzol. Al final del período de extensión de etiqueta abierta de 90 días, el participante será derivado a su médico de atención primaria para continuar con la atención de la fibrilación auricular.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

En todos los análisis de las características iniciales, el resultado de eficacia y los resultados de seguridad, el valor de p inferior a 0,05 de la prueba estadística se considerará significativo.

Características iniciales Se recopilarán las características iniciales de todos los pacientes inscritos en el estudio. (sexo, edad, indicación principal de implante, antecedentes de ACV/AIT, enfermedades/trastornos concomitantes, medicamentos). Las características de los pacientes se compararán entre los grupos de riluzol y placebo mediante la prueba de chi-cuadrado y la prueba t de Student para variables categóricas y continuas, respectivamente.

Análisis de resultados:

Resultado de eficacia principal: número de episodios de taquicardia por semana de observación. El resultado primario es el número de episodios de taquicardia durante los períodos de tratamiento por intención de tratar modificada (al menos 14 días con datos de taquicardia obtenidos). Para ajustar la diferencia potencial en el período de observación atribuible a cualquier seguimiento incompleto, el número de taquicardias se dividirá por el intervalo de siete días para calcular la densidad de eventos, número de episodios de taquicardia por paciente por semana (PPPW). . El PPPW se comparará entre el Riluzol y el Placebo usando un Modelo Lineal Generalizado (GLM) con una distribución de Poisson y una función de enlace de registro.

Resultado secundario - Tiempo hasta el primer evento de taquicardia El resultado secundario de este estudio será el tiempo hasta el primer evento de taquicardia (enésimo día) después de la administración de Riluzol o placebo. La proporción acumulada de pacientes con taquicardia por período de seguimiento (n.° de días) se calculará utilizando la estimación del límite de producto de Kaplan-Meier, donde los pacientes serán censurados en la fecha del resultado, el final del período de seguimiento de 30 días, la interrupción del tratamiento asignado. tratamiento o pérdida de seguimiento por cualquier motivo, incluida la muerte del paciente. Utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, se calculará el cociente de riesgos instantáneos para el riluzol frente al placebo como una medida del efecto del tratamiento.

Eventos adversos. La proporción de pacientes que reportaron cualquier experiencia adversa se comparará entre los grupos de tratamiento usando la prueba de Chi-cuadrado para las dos probabilidades binomiales. Este análisis incluirá a todos los pacientes, no solo a los utilizados en el análisis de eficacia principal. Se revisarán las experiencias adversas de cada paciente. Se registrarán los pacientes que interrumpieron debido a una experiencia adversa no cardiaca. Los pacientes que interrumpieron debido a una respuesta inadecuada o continuaron se registrarán por separado.

Potencia estadística y tamaño de muestra. El objetivo del estudio es determinar la superioridad del riluzol en comparación con el placebo con el índice de densidad de incidencia objetivo (resultado principal) y el índice de riesgo (resultado secundario) de 0,5. (Edward et al.) con α = 0,05 y β=0,8.

El tamaño de muestra mínimo para detectar la relación de densidad de incidencia de 0,5 de un modelo lineal generalizado con distribución de Poisson y log-link, este estudio necesitará un total de 78 sujetos. Para determinar el cociente de riesgos instantáneos de 0,5 con una tasa global de eventos del 50 %, suponiendo que un tercio del grupo de riluzol y dos tercios del grupo de placebo tienen al menos una taquicardia durante el seguimiento, el tamaño total de la muestra debe ser superior o igual a igual a 104. Por lo tanto, 55 pacientes asignados aleatoriamente a cada grupo tendrán el poder estadístico suficiente y permitirán una deserción nominal (<> 5 %). La estimación del tamaño de la muestra se realizó con STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).