RiLuzole vähentää eteisen FIb-tutkimusta Holter-monitoroinnin avulla (SOLUTION)

HYPOTEESI: Rilutsoli vähentää tilastollisesti AF-jaksojen määrää lumelääkkeeseen verrattuna yhden kuukauden seurantajakson aikana potilailla, joilla on pysyvä AF (PAF).

Prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksihaarainen tutkimussuunnitelma PAF-potilaille tehdään tehon määrittämiseksi:

1. Takykardiajaksojen lukumäärä 1 kuukauden aikana rilutsolin 50 mg BID:n ja vastaavan lumelääkkeen välillä;
2. Aika ensimmäiseen takykardiajaksoon rilutsolin 50 mg kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkkeen välillä; ja
3. Turvallisuus (proarytmia, CBC:n aiheuttama neutropenia [perustilanne ja 1 kuukauden loppu] ja potilaan merkit ja oireet [viikoittainen puhelinsoitto F/U]).

ERITYISET TAVOITTEET:

TAVOITE 1: Määrittää rilutsolin vaikutus lumelääkkeeseen perustuen rilutsolin ja lumelääkkeen välisten takykardiakohtausten määrän kvantifiointiin yhden kuukauden seurannan aikana. Toinen analyysi ajasta ensimmäiseen takykardiajaksoon rilutsolin ja lumelääkkeen välillä.

TAVOITE 2: Määrittää rilutsolin turvallisuus lumelääkkeeseen verrattuna 1 kuukauden annostelujakson aikana. Turvallisuus määräytyy proarytmian, CBC:n aiheuttaman neutropenian [perustilanteen ja 1 kuukauden lopussa] ja potilaan oireiden [viikoittainen puhelinsoitto F/U]) esiintymisen perusteella lumelääkkeeseen verrattuna.

Rilutsolin ja lumelääkkeen annostus: Rilutsoli 50 mg kahdesti vuorokaudessa (heräämisen yhteydessä ja varhain illalla) vastaavien lumetablettien kanssa.

SUUNNITTELU:

Kaksoissokkotutkimusprotokolla

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen mukaisesti ja se on saanut Utahin yliopiston instituutioiden arviointilautakunnan hyväksynnän.

Tutkimuspopulaatio Seitsemänkymmentäkahdeksan aikuista potilasta, joilla on ollut oireinen AF, joka on dokumentoitu elektrokardiografisesti yli 48 tunnin - 12 kuukauden sisällä, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. 12 lisäpotilasta (yhteensä 90) rekrytoidaan tarvittaessa potilaille, jotka eivät pysty suorittamaan 30 päivän seurantajaksoa. Potilaat suljetaan pois, jos heidän systolinen verenpaine > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg. elektrolyyttitasapainon epätasapainosta, kilpirauhasen liikatoiminnasta, perikardiitista tai muusta palautuvasta sairaudesta johtuva eteisvärinä; NYHA FC IV -sydämen vajaatoiminta (ei ADHF-dekompensaatiota 1 kuukauden ajan); epästabiili angina pectoris, AMI, sepelvaltimon leikkaus 3 vuoden sisällä tai sepelvaltimon angioplastia 1 kuukauden sisällä seulonnasta; Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymä, ellei sitä hoideta onnistuneella ablaatiolla; infiltratiivinen sydänsairaus; vaikea sydänläppäsairaus; aiempi pyörtyminen tai angina pectoris, jonka on aiheuttanut kammiorytmi, torsade de pointes, polymorfinen kammiotakykardia tai pitkäkestoinen monomorfinen kammiotakykardia tai sydämenpysähdys; on määrätty VW:n luokan I tai III rytmihäiriölääkkeitä, voimakkaita CYP1A2-estäjiä; jotka ovat hedelmällisessä iässä ja eivät harjoita opiskelun edellyttämiä suojatoimenpiteitä; tai tupakoivat aktiivisesti.

Seulonnassa jokaiselle potilaalle selitetään protokolla tietoisen suostumusprosessin kautta, hän voi esittää kysymyksiä, pyytää perusterveydenhuollon lääkäriä / sähköfysiologia tarkistamaan suostumuslomakkeen ja sitten tehdä tietoisen päätöksen osallistumisestaan.

Jokaiselta potilaalta, joka suostuu osallistumaan, otetaan verikoe kattavaa verikemiaa-30-paneelia ja täydellistä verenkuvaa varten. Jos nainen ei ole hedelmällisessä iässä (määritelty postmenopausaaliseksi vähintään 1 vuoden ajan tai kirurgisesti steriiliksi [kahdenpuoleinen munanjohtimien ligaation, molemminpuolinen munanjohtimen poisto tai kohdunpoisto]) tai harjoittelee yhtä seuraavista lääketieteellisesti hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä vähintään yhden täyden kuukautiskierron ennen seulontaa (lueteltu poissulkemiskriteerissä #13), ja suostuu jatkamaan hoito-ohjelmaa seulonnasta alkaen koko tutkimuksen ajan, heille tehdään raskaustesti ennen lääketestien aloittamista.

Tutkimuksen tutkijat määrittävät kunkin osallistujan kelpoisuuden ennen satunnaistamista. Jos potilas on oikeutettu osallistumaan, satunnaislukutaulukossa valitaan tutkimushoito: rilutsoli tai lumelääke.

Kun jokainen potilas on aloittanut tutkimuslääkityksen, potilaalle suunnitellaan kardioversio eteisvärinän hallinnan kliinisestä näkökulmasta. Kardiversio voidaan ajoittaa milloin tahansa sen jälkeen, kun potilas on käyttänyt lääkitystä 3 päivää. Kardioversin aikana EKG vahvistaa siirtymisen normaaliin sinusrytmiin ennen kuin potilas aloittaa tutkimuslääkityksen.

30 päivän seurantajakson aikana sydämen rytmiä seurataan jatkuvalla sydämen rytmivalvonnalla AF-taakan arvioimiseksi. Tapahtumatallennin (valvottu sydämen telemetria tai tapahtumamonitori tai holterimonitori) tallensi automaattisesti eteisvärinää R-R-välin epäsäännöllisyyden perusteella, joka on vakiintunut menetelmä eteisvärinän havaitsemiseen, 6 30 lyönnin aikana joka tahdissa. Tallentimet kiinnitetään kuivaelektrodi (ei-tarttuva) vyö, jota pidetään rintakehän ympärillä (Cardiac Bio-Systems), jotta potilaat pystyvät paremmin noudattamaan pitkäaikaista seurantaa kuin mitä on tyypillisesti havaittu käytettäessä tavanomaisia ​​liimautuvia ihokontaktielektrodeja. Potilaita kehotetaan käyttämään monitoria mahdollisimman paljon 30 päivän ajan. Tallennetut EKG-tiedot siirretään puhelimitse keskitettyä tulkintaa varten. Kaikki eteisvärinän jaksot arvioivat kardiologi, joka ei ole tietoinen potilaan demografisista ja kliinisistä ominaisuuksista.

Koko 30 päivän tutkimusjakson ajan potilaalla on pääsy tutkimustutkijoihin 24 tunnin puhelinnumeron kautta ottaakseen yhteyttä tutkimuspaikkaan mistä tahansa syystä. Seitsemänä päivänä jokainen potilas saa puhelun tutkimuspaikalta eteisvärinän oireiden palautumisen ja tutkimuslääkityksen haittavaikutusten määrittämiseksi.

30 jakson hoitojakson päätyttyä jokainen osallistuja palaa klinikalle ottamaan verensä kattavaa verikemiaa-30-paneelia ja täydellistä verenkuvaa varten.

Open-Label Extension Protocol

Tutkimuksen lopussa kaikki potilaat vapautuvat tutkimaan hoitoa. Jos potilas ei pala eteisvärinää 30 päivän tutkimusjakson aikana ja hän sietää rilutsolia, potilaalle tarjotaan hoidon jatkamista vielä 90 päivän ajan ilman rilutsolimaksua. Tämän avoimen jatkovaiheen aikana jokaisella potilaalla on jatkuva 14 päivän puheluseuranta tutkimusten tutkijoiden toimesta eteisvärinän oireiden ja rilutsolilääkkeen jatkuvan sietokyvyn määrittämiseksi. 90 päivän avoimen jatkojakson päätyttyä osallistuja lähetetään ensisijaiselle lääkärilleen jatkamaan eteisvärinän hoitoa.

TILASTOLLINEN ANALYYSI:

Kaikissa perusominaisuuksia, tehokkuutta ja turvallisuustuloksia koskevissa analyyseissä p-arvoa, joka on pienempi kuin 0,05 tilastollisesta testistä, pidetään merkitsevänä.

Lähtötilanteen ominaisuudet Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet kerätään. (Sukupuoli, ikä, implantin ensisijainen indikaatio, CVA/TIA-historia, samanaikaiset sairaudet/häiriöt, lääkkeet). Potilaiden ominaisuuksia verrataan rilutsoli- ja plaseboryhmien välillä käyttäen Chi-neliö-testiä ja Studentin t-testiä kategorisille ja jatkuville muuttujille, vastaavasti.

Tulosanalyysi:

Ensisijainen tehokkuustulos - Takykardiajaksojen määrä viikossa havainnointia kohden. Ensisijainen tulos on takykardiajaksojen lukumäärä hoitojaksojen aikana modifioidulla hoitoaikeella (vähintään 14 päivää, kun takykardiatiedot on saatu). Epätäydellisestä seurannasta johtuvan havaintojakson potentiaalisen eron mukauttamiseksi takykardian määrä jaetaan seitsemän päivän aikavälillä tapahtumatiheyden, takykardiajaksojen potilaskohtaisen viikkomäärän (PPPW) laskemiseksi. . PPPW:tä verrataan rilutsolin ja plasebon välillä käyttämällä yleistä lineaarista mallia (GLM) Poisson-jakauman ja log-link-funktion kanssa.

Toissijainen tulos – Aika ensimmäiseen takykardiatapahtumaan Tämän tutkimuksen toissijainen tulos on aika ensimmäiseen takykardiatapahtumaan (n. päivä) joko rilutsolin tai lumelääkkeen annon jälkeen. Takykardiaa sairastavien potilaiden kumulatiivinen osuus seurantajakson (# päivää) mukaan lasketaan Kaplan-Meier-tuoterajaestimaatin avulla, jossa potilaat sensuroidaan tulospäivänä, 30 päivän seurantajakson lopussa, määrätyn hoidon keskeyttämisessä. hoitoon tai seurannan menettämiseen mistä tahansa syystä, mukaan lukien potilaan kuolema. Rilutsolin vs. lumelääkkeen riskisuhde lasketaan Cox-suhteellisen vaararegressiomallin avulla hoidon vaikutuksen mittana.

Vastoinkäymiset. Haitallisista kokemuksista ilmoittaneiden potilaiden osuutta verrataan hoitoryhmien välillä käyttäen Chi-neliötestiä kahdelle binomitodennäköisyydelle. Tämä analyysi kattaa kaikki potilaat, ei vain niitä, joita käytettiin ensisijaisessa tehokkuusanalyysissä. Jokaisen potilaan haitalliset kokemukset käydään läpi. Potilaat, jotka lopettivat hoidon ei-sydämen haittavaikutuksen vuoksi, kirjataan. Potilaat, jotka keskeyttivät hoidon riittämättömän vasteen vuoksi tai jatkoivat hoitoa, kirjataan erikseen.

Tilastollinen teho ja otoskoko. Tutkimuksen tarkoituksena on määrittää rilutsolin paremmuus lumelääkkeeseen verrattuna, kun tavoiteltua esiintymistiheyssuhde (ensisijainen tulos) ja vaarasuhde (toissijainen tulos) on 0,5. (Edward et ai.), jossa a = 0,05 ja p = 0,8.

Minimaalinen näytekoko ilmaantuvuustiheyssuhteen 0,5 havaitsemiseksi yleisestä lineaarisesta mallista, jossa on Poisson-jakauma ja log-linkki, tähän tutkimukseen tarvitaan yhteensä 78 henkilöä. Riskisuhteen 0,5 määrittämiseksi 50 %:n tapahtumatiheydellä olettaen, että kolmanneksella rilutsoliryhmästä ja kahdella kolmasosalla lumeryhmästä on vähintään yksi takykardia seurannan aikana, kokonaisnäytteen koon on oltava suurempi kuin tai yhtä suuri kuin 104. Näin ollen 55 potilasta, jotka on satunnaisesti jaettu kuhunkin ryhmään, ovat riittävän tehokkaita ja mahdollistavat nimellisen kulumisen (<> 5 %). Näytteen koon arviointi suoritettiin käyttämällä STATA 13.0:aa (College Station, TX: StataCorp LP).