RiLuzole vermindert atriale FIb-studie met behulp van Holter Monitoring (SOLUTION)

HYPOTHESE: Riluzol zal het aantal AF-episodes statistisch verminderen in vergelijking met placebo gedurende een follow-upperiode van één maand bij patiënten met permanent AF (PAF).

Er zal een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met twee armen worden uitgevoerd bij patiënten met PAF om de werkzaamheid te bepalen door:

1. Aantal episodes van tachycardie in 1 maand tussen riluzol 50 mg tweemaal daags versus overeenkomende placebo;
2. Tijd tot eerste episode van tachycardie tussen riluzol 50 mg tweemaal daags en placebo; En
3. Veiligheid (pro-aritmie, neutropenie door CBC [baseline en 1 maand einde] en tekenen en symptomen van de patiënt [wekelijks telefoontje F/U]).

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN:

DOEL 1: Het bepalen van de impact van riluzol versus placebo op basis van kwantificering van het aantal episoden van tachycardie tussen riluzol en placebo gedurende een follow-up van 1 maand. Een tweede analyse van de tijd tot de eerste episode van tachycardie tussen riluzol en placebo.

DOEL 2: Vaststellen van de veiligheid van riluzol versus placebo gedurende een toedieningsperiode van 1 maand. De veiligheid zal worden bepaald door het optreden van pro-aritmie, neutropenie door CBC [baseline en 1 maand einde] en tekenen en symptomen van de patiënt [wekelijks telefoontje F/U]) in vergelijking met placebo.

Dosering van Riluzol en Placebo: Riluzol 50 mg tweemaal daags (bij het ontwaken en vroeg in de avond) met bijpassende placebotabletten.

STUDIE ONTWERP:

Dubbelblind studieprotocol

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en heeft goedkeuring gekregen van de Institutional Review Board van de Universiteit van Utah.

Onderzoekspopulatie Achtenzeventig volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatisch AF, elektrocardiografisch gedocumenteerd binnen > 48 uur tot 12 maanden, zullen worden gerekruteerd om deel te nemen aan dit onderzoek. Indien nodig zullen 12 extra patiënten worden geworven (90 in totaal) voor patiënten die de follow-upperiode van 30 dagen niet kunnen voltooien. Patiënten worden uitgesloten als ze een systolische bloeddruk > 180 mmHg of een diastolische bloeddruk > 100 mmHg hebben; atriale fibrillatie als gevolg van verstoring van de elektrolytenbalans, hyperthyreoïdie, pericarditis of andere omkeerbare ziekte; NYHA FC IV hartfalen (geen ADHF-decompensatie met 1 maand); instabiele angina, AMI, coronaire chirurgie binnen 3 of coronaire angioplastiek binnen 1 maand na screening; Wolff-Parkinson-White-syndroom tenzij behandeld met succesvolle ablatie; infiltratieve hartziekte; ernstige hartklepaandoening; voorgeschiedenis van syncope of angina pectoris versneld door een ventriculaire aritmie, torsade de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie, of aanhoudende monomorfe ventriculaire tachycardie, of cardia-stilstand; VW klasse I of III anti-aritmica, krachtige CYP1A2-remmers krijgen voorgeschreven; die in de vruchtbare leeftijd zijn en geen door de studie gedefinieerde beschermende maatregelen toepassen; of actieve rokers zijn.

Bij de screening krijgt elke patiënt het protocol uitgelegd via een proces van geïnformeerde toestemming, kan hij vragen stellen, kan zijn huisarts / elektrofysioloog het toestemmingsformulier bekijken en vervolgens een weloverwogen beslissing nemen over zijn of haar deelname.

Voor elke patiënt die ermee instemt om deel te nemen, zal hun bloed worden afgenomen voor een uitgebreid bloedchemie-30-panel en een volledige bloedtelling. Als een vrouw ofwel niet in de vruchtbare leeftijd is (gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar of chirurgisch steriel [bilaterale afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie]) of een van de volgende medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden toepast gedurende ten minste één volledige menstruatiecyclus voorafgaand aan de screening (vermeld onder uitsluitingscriterium nr. 13), en ermee instemt om door te gaan met het regime vanaf het moment van screening, gedurende de hele studie, zullen ze een zwangerschapstest ondergaan voordat ze beginnen met het testen van medicijnen.

De onderzoeksonderzoekers zullen voorafgaand aan randomisatie bepalen of elke deelnemer in aanmerking komt. Als de patiënt in aanmerking komt om deel te nemen, zal een willekeurig gegenereerde tabel de onderzoeksbehandeling selecteren: riluzol of placebo.

Nadat elke patiënt met de onderzoeksmedicatie is begonnen, zal de patiënt een cardioversie ondergaan vanuit een klinisch standpunt voor de behandeling van atriumfibrilleren. De cardioversie kan op elk moment worden gepland nadat de patiënt de medicatie gedurende 3 dagen heeft gebruikt. Op het moment van de cardioversie bevestigt het ECG de conversie naar een normaal sinusritme, voordat de patiënt de onderzoeksmedicatie begint in te nemen.

Tijdens de follow-upperiode van 30 dagen zal het hartritme worden gecontroleerd door middel van continue hartritmebewaking om AF-belasting te beoordelen. De gebeurtenisrecorder (bewaakte harttelemetrie of gebeurtenismonitor of holtermonitor) registreerde automatisch atriumfibrilleren op basis van onregelmatigheden in het R-R-interval, een gevestigde methode voor de detectie van atriumfibrilleren, 6 over een periode van 30 slagen in ieder geval. Recorders zullen worden vastgemaakt aan een riem met droge elektroden (niet-klevende) die rond de borst wordt gedragen (Cardiac Bio-Systems) om een ​​betere naleving door de patiënten mogelijk te maken bij langdurige bewaking dan doorgaans wordt waargenomen met conventionele zelfklevende huidcontactelektroden. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om de monitor gedurende 30 dagen zoveel mogelijk te dragen. Opgenomen ECG-gegevens worden transtelefonisch verzonden voor centrale interpretatie. Alle afleveringen van atriumfibrilleren worden beoordeeld door een cardioloog die niet op de hoogte is van de demografische en klinische kenmerken van de patiënt.

Gedurende de studieperiode van 30 dagen heeft de patiënt toegang tot onderzoeksonderzoekers via een 24-uurs telefoonnummer om om welke reden dan ook contact op te nemen met de onderzoekslocatie. Op dag zeven krijgt elke patiënt een telefoontje van de onderzoekslocatie om de terugkeer van atriale fibrillatiesymptomen en eventuele bijwerkingen van de studiemedicatie vast te stellen.

Aan het einde van de behandelingsperiode van 30 perioden keert elke deelnemer terug naar de kliniek om bloed te laten afnemen voor een uitgebreid bloedchemie-30-panel en een volledige bloedtelling.

Open-label extensieprotocol

Aan het einde van de studie zullen alle patiënten de blindering voor de studiebehandeling opheffen. Als de patiënt tijdens de studieperiode van 30 dagen niet terugkeert van atriumfibrilleren en riluzol verdraagt, wordt de patiënt aangeboden om de behandeling nog eens 90 dagen voort te zetten zonder kosten voor riluzol. Tijdens deze open-label verlengingsfase krijgt elke patiënt een continue 14-daagse telefonische follow-up door de onderzoekers van het onderzoek om eventuele atriumfibrillatiesymptomen en aanhoudende tolerantie voor de riluzol-medicatie vast te stellen. Aan het einde van de open-label verlengingsperiode van 90 dagen wordt de deelnemer doorverwezen naar zijn huisarts voor voortgezette atriumfibrillatiezorg.

STATISTISCHE ANALYSE:

Over alle analyses voor de basislijnkarakteristieken, werkzaamheidsresultaten en veiligheidsresultaten zal een p-waarde van minder dan 0,05 uit de statistische test als significant worden beschouwd.

Basislijnkarakteristieken Basislijnkarakteristieken van alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen worden verzameld. (Geslacht, leeftijd, primaire indicatie voor implantaat, CVA/TIA-geschiedenis, bijkomende ziekten/aandoeningen, medicijnen). Patiëntkarakteristieken zullen worden vergeleken tussen de Riluzol- en Placebo-groepen met behulp van Chi-kwadraat-test en Student t-test voor respectievelijk categorische en continue variabelen.

Uitkomstanalyse:

Primair werkzaamheidsresultaat - Aantal tachycardie-episodes per week observatie. De primaire uitkomstmaat is het aantal tachycardie-episodes gedurende behandelingsperioden volgens gemodificeerde intention-to-treat (ten minste 14 dagen met verkregen tachycardiegegevens). Om te corrigeren voor het mogelijke verschil in de observatieperiode dat toe te schrijven is aan een onvolledige follow-up, wordt het aantal tachycardie gedeeld door het zevendaagse interval om de gebeurtenisdichtheid, het aantal tachycardie-episodes per patiënt per week (PPPW) te berekenen . De PPPW zal worden vergeleken tussen Riluzole en Placebo met behulp van een Generalized Linear Model (GLM) met een Poisson-verdeling en log-linkfunctie.

Secundaire uitkomst - Tijd tot eerste tachycardie-voorval De secundaire uitkomst van deze studie is tijd tot eerste tachycardie-voorval (negende dag) na toediening van Riluzol of placebo. Het cumulatieve aantal patiënten met tachycardie per follow-upperiode (# dagen) zal worden berekend op basis van de Kaplan-Meier-productlimietschatting waarbij patiënten worden gecensureerd op de uitkomstdatum, het einde van de 30-daagse follow-upperiode, stopzetting van de toegewezen behandeling of verlies van follow-up om welke reden dan ook, inclusief overlijden van de patiënt. Met behulp van een Cox-proportioneel hazard-regressiemodel wordt de hazard ratio voor Riluzol vs. Placebo berekend als maatstaf voor het behandelingseffect

Bijwerkingen. Het percentage patiënten dat enige nadelige ervaring meldt, zal worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van Chi-kwadraattest voor de twee binominale waarschijnlijkheden. Deze analyse omvat alle patiënten, niet alleen degenen die zijn gebruikt in de primaire werkzaamheidsanalyse. Nadelige ervaringen voor elke patiënt zullen worden beoordeeld. Patiënten die stopten vanwege een niet-cardiale bijwerking zullen worden geregistreerd. Patiënten die zijn gestopt vanwege onvoldoende respons of die zijn doorgegaan, worden apart geregistreerd.

Statistisch vermogen en steekproefomvang. De studie is gericht op het bepalen van de superioriteit van de Riluzol in vergelijking met de Placebo met de beoogde incidentiedichtheidsratio (primaire uitkomst) en hazard ratio (secundaire uitkomst) van 0,5. (Edward et al.) met α = 0,05 en β=0,8.

De minimale steekproefomvang om de incidentiedichtheidsverhouding van 0,5 te detecteren van een gegeneraliseerd lineair model met Poisson-verdeling en log-link, voor dit onderzoek zijn in totaal 78 proefpersonen nodig. Om de hazard ratio van 0,5 te bepalen met het totale aantal voorvallen van 50%, ervan uitgaande dat een derde van de riluzol en tweederde van de placebogroep ten minste één tachycardie heeft tijdens de follow-up, moet de totale steekproefomvang groter zijn dan of gelijk aan 104. Dus 55 patiënten willekeurig toegewezen aan elke groep zullen voldoende power hebben en nominaal verloop mogelijk maken (<> 5%). Schatting van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).