RiLuzole för att minska förmaks-FIb-studie med Holter-övervakning (SOLUTION)

HYPOTES: Riluzole kommer statistiskt att minska antalet AF-episoder jämfört med placebo under en uppföljningsperiod på en månad hos patienter med permanent AF (PAF).

En prospektiv, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, tvåarmad studiedesign på patienter med PAF kommer att genomföras för att fastställa effektiviteten genom:

1. Antal episoder takykardi under 1 månad mellan riluzol 50 mg två gånger dagligen jämfört med matchande placebo;
2. Tid till första episoden av takykardi mellan riluzol 50 mg två gånger dagligen och placebo; och
3. Säkerhet (pro-arytmi, neutropeni av CBC [baslinje och 1-månaders slut] och patientens tecken och symtom [veckosamtal F/U]).

SPECIFIKA MÅL:

SYFTE 1: Att bestämma effekten av riluzol kontra placebo baserat på kvantifiering av antalet episoder av takykardi mellan riluzol och placebo under 1 månads uppföljning. En andra analys av tiden till första episoden av takykardi mellan riluzol och placebo.

SYFTE 2: Att fastställa säkerheten för riluzol kontra placebo under en administreringsperiod på 1 månad. Säkerheten kommer att bestämmas av uppkomsten av proarytmi, neutropeni av CBC [baslinje och 1 månads slut] och patientens tecken och symtom [telefonsamtal varje vecka F/U]) jämfört med placebo.

Dosering av Riluzole och Placebo: Riluzole 50mg BID (vid uppvaknande och tidigt på kvällen) med matchande placebotabletter.

STUDERA DESIGN:

Dubbelblind studieprotokoll

Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och har fått godkännande från University of Utah Institutional Review Board.

Studiepopulation Sjuttioåtta vuxna patienter med en historia av symtomatisk AF dokumenterad elektrokardiografiskt inom >48 timmar till 12 månader kommer att rekryteras för att delta i denna studie. Ytterligare 12 patienter kommer att rekryteras (totalt 90), vid behov, för patienter som inte kan slutföra den 30-dagars uppföljningsperioden. Patienter kommer att exkluderas om de har ett systoliskt blodtryck > 180 mmHg eller diastoliskt tryck > 100 mmHg; förmaksflimmer på grund av elektrolytobalans, hypertyreos, perikardit eller annan reversibel sjukdom; NYHA FC IV hjärtsvikt (ingen ADHF-dekompensation efter 1 månad); instabil angina, AMI, kranskärlskirurgi inom 3 eller kranskärlsplastik inom 1 månad efter screening; Wolff-Parkinson-White syndrom om det inte behandlas med framgångsrik ablation; infiltrativ hjärtsjukdom; allvarlig hjärtklaffsjukdom; historia av synkope eller angina utfälld av en ventrikulär arytmi, torsade de pointes, polymorf ventrikulär takykardi, eller ihållande monomorf ventrikulär takykardi, eller hjärtstillestånd; ordineras VW klass I eller III antiarytmika, potenta CYP1A2-hämmare; som är i fertil ålder som inte tillämpar studiedefinierade skyddsåtgärder; eller är aktiva rökare.

Vid screening kommer varje patient att få protokollet förklarat för sig genom en process med informerat samtycke, kunna ställa frågor, få sin primärvårdsläkare/elektrofysiolog att granska samtyckesformuläret och sedan fatta ett välgrundat beslut om sitt deltagande.

För varje patient som samtycker till att delta kommer de att få sitt blod uttaget för en omfattande blodkemi-30-panel och fullständigt blodvärde. Om en kvinna som antingen inte är i fertil ålder (definierad som postmenopausal i minst 1 år eller kirurgiskt steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller utövar en av följande medicinskt acceptabla metoder för preventivmedel under minst en hel menstruationscykel före screening (anges under uteslutningskriterier #13), och samtycker till att fortsätta med kuren från tidpunkten för screening, under hela studien kommer de att genomgå ett graviditetstest innan drogtestning påbörjas.

Studiens utredare kommer att avgöra om varje deltagare är behörig före randomisering. Om patienten är berättigad att delta, kommer en tabell som genereras av slumpmässigt antal att välja studiebehandling: riluzol eller placebo.

Efter att varje patient påbörjat studiemedicineringen kommer patienten att schemaläggas att genomgå en elkonvertering ur klinisk synvinkel för att hantera förmaksflimmer. Elkonverteringen kan schemaläggas när som helst efter att patienten har varit på medicinen i 3 dagar. Vid tidpunkten för elkonverteringen bekräftar EKG konvertering till normal sinusrytm, innan patienten börjar ta studiemedicin.

Under den 30 dagar långa uppföljningsperioden kommer hjärtrytmen att övervakas genom kontinuerlig hjärtrytmövervakning för att bedöma AF-belastningen. Händelseskrivaren (övervakad hjärttelemetri eller händelsemonitor eller holtermonitor) registrerade automatiskt förmaksflimmer baserat på oregelbundenheter i R-R-intervallet, en etablerad metod för att detektera förmaksflimmer, 6 under en period av 30 slag i alla fall. Inspelare kommer att fästas på ett torrelektrodbälte (icke vidhäftande) som bärs runt bröstet (Cardiac Bio-Systems) för att möjliggöra bättre följsamhet av patienterna med långvarig övervakning än vad som vanligtvis har observerats med konventionella självhäftande hudkontaktelektroder. Patienterna kommer att instrueras att bära monitorn så mycket som möjligt under 30 dagar. Inspelade EKG-data kommer att överföras transtelefoniskt för central tolkning. Alla episoder av förmaksflimmer kommer att bedömas av en kardiolog som inte är medveten om patientens demografiska och kliniska egenskaper.

Under hela studieperioden på 30 dagar kommer patienten att ha tillgång till studieutredare via ett 24-timmarstelefonnummer för att kontakta studieplatsen oavsett anledning. Vid dag sju kommer varje patient att få ett telefonsamtal från studieplatsen för att fastställa återkomst av symtom på förmaksflimmer och eventuella biverkningar av studiemedicinering.

I slutet av den 30-åriga behandlingsperioden kommer varje deltagare att återvända till kliniken för att få sitt blod uttaget för en omfattande blodkemi-30-panel och fullständigt blodvärde.

Open-Label Extension Protocol

I slutet av studien kommer alla patienter att bli avblindade för att studera behandling. Om patienten inte har någon återgång av förmaksflimmer under den 30 dagar långa studieperioden och tolererar riluzol, kommer patienten att erbjudas att fortsätta behandlingen i ytterligare 90 dagar utan kostnad för riluzol. Under denna öppna förlängningsfas kommer varje patient att ha en kontinuerlig 14-dagars telefonsamtalsuppföljning av studiens utredare för att fastställa eventuella symtom på förmaksflimmer och fortsatt tolerans för riluzolläkemedlet. I slutet av den 90-dagars öppna förlängningsperioden kommer deltagaren att remitteras till sin primärläkare för fortsatt förmaksflimmervård.

STATISTISK ANALYS:

Över alla analyser för baslinjekarakteristika, effektutfall och säkerhetsresultat kommer p-värde mindre än 0,05 från statistiskt test att anses vara signifikant.

Baslinjeegenskaper Baslinjekarakteristika för alla patienter som ingår i studien kommer att samlas in. (Kön, ålder, primär indikation för implantat, CVA/TIA-historia, samtidiga sjukdomar/störningar, mediciner). Patientegenskaper kommer att jämföras mellan Riluzole- och Placebo-grupperna med användning av Chi-square-test och Student t-test för kategoriska respektive kontinuerliga variabler.

Resultatanalys:

Primärt effektutfall - Antal takykardiepisoder per veckas observation. Det primära resultatet är antalet takykardiepisoder under behandlingsperioder genom modifierad intention-to-treat (minst 14 dagar med takykardidata erhållna). För att justera för den potentiella skillnaden i observationsperioden som kan tillskrivas eventuell ofullständig uppföljning delas antalet takykardi med sjudagarsintervallet för att beräkna händelsedensiteten, antalet takykardiepisoder per patient per vecka (PPPW). . PPPW kommer att jämföras mellan Riluzole och Placebo med hjälp av en generaliserad linjär modell (GLM) med en Poisson-distribution och log-link-funktion.

Sekundärt utfall - Tid till första takykardihändelsen Det sekundära resultatet av denna studie kommer att vara tid till första takykardihändelsen (n:e dagen) efter administrering av antingen Riluzole eller placebo. Den kumulativa andelen patienter som har takykardi efter uppföljningsperiod (# dagar) kommer att beräknas med hjälp av Kaplan-Meier produktgränsuppskattning där patienterna kommer att censureras på utfallsdatumet, slutet av 30-dagars uppföljningsperioden, avbrytande av den tilldelade behandling eller förlust av uppföljning av någon anledning, inklusive patientens död. Med hjälp av en Cox-proportional hazard regressionsmodell kommer riskkvoten för Riluzole vs. Placebo att beräknas som ett mått på behandlingseffekten

Biverkningar. Andelen patienter som rapporterar en negativ upplevelse kommer att jämföras mellan behandlingsgrupper som använder chi-kvadrattest för de två binomala sannolikheterna. Denna analys kommer att omfatta alla patienter, inte bara de som används i den primära effektanalysen. Negativa upplevelser för varje patient kommer att granskas. Patienter som avbröt behandlingen på grund av en icke-kardiell biverkning kommer att registreras. Patienter som avbröt behandlingen på grund av otillräckligt svar eller fortsatte kommer att registreras separat.

Statistisk styrka och urvalsstorlek. Syftet med studien är att fastställa överlägsenheten för Riluzole jämfört med placebo med målincidensdensitetsförhållandet (primärt utfall) och hazard ratio (sekundärt utfall) på 0,5. (Edward et al.) med α = 0,05 och β=0,8.

Den minimala provstorleken för att detektera incidensdensitetsförhållandet på 0,5 från en generaliserad linjär modell med Poisson-fördelning och log-länk, kommer denna studie att behöva totalt 78 försökspersoner. För att bestämma riskkvoten på 0,5 med den totala händelsefrekvensen på 50 % under antagande att en tredjedel av riluzolgruppen och två tredjedelar av placebogruppen har minst en takykardi under uppföljningen, måste den totala provstorleken vara större än eller lika med 104. Således kommer 55 patienter slumpmässigt allokerade till varje grupp att vara tillräckligt kraftfulla och tillåter nominell förslitning (<> 5%). Uppskattning av provstorleken utfördes med användning av STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).