RiLuzole w celu ograniczenia badania przedsionkowego FIb za pomocą monitorowania Holtera (SOLUTION)

HIPOTEZA: Riluzol statystycznie zmniejszy liczbę epizodów AF w porównaniu z placebo w miesięcznym okresie obserwacji u pacjentów z utrwalonym AF (PAF).

Prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, dwuramienne badanie u pacjentów z PAF zostanie przeprowadzone w celu określenia skuteczności poprzez:

1. Liczba epizodów tachykardii w ciągu 1 miesiąca między riluzolem w dawce 50 mg dwa razy na dobę a odpowiadającym placebo;
2. Czas do pierwszego epizodu tachykardii między riluzolem 50 mg BID a placebo; I
3. Bezpieczeństwo (proarytmia, neutropenia na podstawie morfologii krwi [początkowa i pod koniec 1 miesiąca] oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe pacjenta [cotygodniowa rozmowa telefoniczna F/U]).

CELE SZCZEGÓŁOWE:

CEL 1: Określenie wpływu riluzolu w porównaniu z placebo na podstawie ilościowej oceny liczby epizodów tachykardii między riluzolem a placebo w ciągu 1 miesiąca obserwacji. Druga analiza czasu do pierwszego epizodu tachykardii między riluzolem a placebo.

CEL 2: Określenie bezpieczeństwa riluzolu w porównaniu z placebo podczas 1-miesięcznego okresu podawania. Bezpieczeństwo zostanie określone na podstawie pojawienia się proarytmii, neutropenii na podstawie CBC [początkowa i pod koniec 1 miesiąca] oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych pacjenta [cotygodniowa rozmowa telefoniczna F/U]) w porównaniu z placebo.

Dawkowanie Riluzolu i Placebo: Riluzol 50 mg BID (po przebudzeniu i wczesnym wieczorem) z odpowiednimi tabletkami placebo.

PROJEKT BADANIA:

Protokół badania z podwójnie ślepą próbą

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i uzyskało zgodę Institutional Review Board Uniwersytetu Utah.

Populacja badana Do udziału w tym badaniu zostanie włączonych siedemdziesięciu ośmiu dorosłych pacjentów z wywiadem objawowego AF udokumentowanym elektrokardiograficznie w ciągu > 48 godzin do 12 miesięcy. W razie potrzeby zostanie zrekrutowanych dodatkowych 12 pacjentów (łącznie 90) dla pacjentów, którzy nie są w stanie ukończyć 30-dniowego okresu obserwacji. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają ciśnienie skurczowe > 180 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg; migotanie przedsionków spowodowane brakiem równowagi elektrolitowej, nadczynnością tarczycy, zapaleniem osierdzia lub inną odwracalną chorobą; Niewydolność serca NYHA FC IV (brak dekompensacji ADHF przez 1 miesiąc); niestabilna dławica piersiowa, AMI, operacja wieńcowa w ciągu 3 lub angioplastyka wieńcowa w ciągu 1 miesiąca od skriningu; zespół Wolffa-Parkinsona-White'a, jeśli nie przeprowadzono skutecznej ablacji; naciekowa choroba serca; ciężka zastawkowa choroba serca; omdlenie lub dławica piersiowa w wywiadzie wywołane arytmią komorową, torsade de pointes, polimorficznym częstoskurczem komorowym lub utrzymującym się jednokształtnym częstoskurczem komorowym lub zatrzymaniem krążenia; są przepisywane leki przeciwarytmiczne VW klasy I lub III, silne inhibitory CYP1A2; które są w wieku rozrodczym i nie stosują środków ochronnych określonych w badaniach; lub są aktywnymi palaczami.

Podczas badania przesiewowego każdemu pacjentowi zostanie wyjaśniony protokół w ramach procesu świadomej zgody, będzie mógł zadawać pytania, poprosić lekarza podstawowej opieki zdrowotnej / elektrofizjologa o zapoznanie się z formularzem zgody, a następnie podjąć świadomą decyzję o swoim udziale.

Dla każdego pacjenta, który wyrazi zgodę na udział, zostanie pobrana krew do kompleksowego panelu biochemicznego-30 i pełnej morfologii krwi. Jeśli kobieta nie jest w wieku rozrodczym (zdefiniowana jako po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub jest chirurgicznie bezpłodna [obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia]) lub praktykuje jedną z następujących medycznie akceptowalnych metod kontroli urodzeń przez co najmniej jeden pełny cykl menstruacyjny przed badaniem przesiewowym (wymienione w Kryteriach wykluczenia nr 13) i zgadza się na kontynuowanie schematu od czasu badania przesiewowego przez całe badanie, przed rozpoczęciem testów na obecność narkotyków zostaną wykonane testy ciążowe.

Badacze określą kwalifikowalność każdego uczestnika przed randomizacją. Jeśli pacjent kwalifikuje się do udziału, tabela wygenerowana losowo wybierze badany lek: riluzol lub placebo.

Po tym, jak każdy pacjent rozpocznie przyjmowanie badanego leku, pacjent zostanie zaplanowany na kardiowersję z klinicznego punktu widzenia w leczeniu migotania przedsionków. Kardiowersję można zaplanować w dowolnym momencie po 3 dniach przyjmowania leku przez pacjenta. W czasie kardiowersji zapis EKG potwierdzi powrót do prawidłowego rytmu zatokowego, zanim pacjent zacznie przyjmować badany lek.

Podczas 30-dniowego okresu obserwacji rytm serca będzie monitorowany przez ciągłe monitorowanie rytmu serca w celu oceny obciążenia AF. Rejestrator zdarzeń (monitorowana telemetria serca lub monitor zdarzeń lub monitor holtera) automatycznie rejestrował migotanie przedsionków w oparciu o nieregularność odstępu R-R, ustaloną metodę wykrywania migotania przedsionków, 6 w okresie 30 uderzeń z dowolną częstością. Rejestratory zostaną przymocowane do pasa z suchą elektrodą (nieprzylepnego) noszonego na klatce piersiowej (Cardiac Bio-Systems), aby umożliwić pacjentom lepszą zgodność z przedłużonym monitorowaniem niż zwykle obserwowano w przypadku konwencjonalnych samoprzylepnych elektrod kontaktowych. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby nosić monitor tak często, jak to możliwe przez 30 dni. Zarejestrowane dane EKG będą przesyłane transtelefonicznie do centralnej interpretacji. Wszystkie epizody migotania przedsionków będą oceniane przez kardiologa, który nie zna charakterystyki demograficznej i klinicznej pacjenta.

Przez cały 30-dniowy okres badania pacjent będzie miał dostęp do badaczy pod całodobowym numerem telefonu, aby z dowolnego powodu skontaktować się z ośrodkiem badawczym. Siódmego dnia każdy pacjent otrzyma telefon z ośrodka badawczego w celu ustalenia nawrotu objawów migotania przedsionków i wszelkich działań niepożądanych badanego leku.

Pod koniec 30-okresowego okresu leczenia każdy uczestnik powróci do kliniki w celu pobrania krwi do kompleksowego panelu biochemicznego-30 i pełnej morfologii krwi.

Protokół rozszerzenia otwartej etykiety

Pod koniec badania wszyscy pacjenci zostaną odblokowani w celu zbadania leczenia. Jeśli u pacjenta nie wystąpi nawrót migotania przedsionków podczas 30-dniowego okresu badania i toleruje riluzol, pacjentowi zostanie zaproponowane kontynuowanie leczenia przez dodatkowe 90 dni bez opłat za riluzol. Podczas tej otwartej fazy przedłużenia każdy pacjent będzie miał ciągłą 14-dniową telefoniczną obserwację przez badaczy w celu określenia wszelkich objawów migotania przedsionków i dalszej tolerancji leku Riluzol. Pod koniec 90-dniowego otwartego okresu przedłużenia uczestnik zostanie skierowany do swojego lekarza pierwszego kontaktu w celu kontynuacji leczenia migotania przedsionków.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

We wszystkich analizach charakterystyk wyjściowych, wyników skuteczności i wyników bezpieczeństwa, wartość p mniejsza niż 0,05 z testu statystycznego zostanie uznana za istotną.

Charakterystyka wyjściowa Zostaną zebrane charakterystyki wyjściowe wszystkich pacjentów włączonych do badania. (płeć, wiek, podstawowe wskazanie do implantacji, historia CVA/TIA, współistniejące choroby/zaburzenia, przyjmowane leki). Charakterystyka pacjentów zostanie porównana między grupami otrzymującymi riluzol i placebo przy użyciu testu chi-kwadrat i testu t-Studenta odpowiednio dla zmiennych kategorialnych i ciągłych.

Analiza wyników:

Pierwszorzędowy wynik skuteczności — liczba epizodów tachykardii na tygodniową obserwację. Pierwszorzędowym wynikiem jest liczba epizodów tachykardii w okresach leczenia według zmodyfikowanego zamiaru leczenia (co najmniej 14 dni z uzyskanymi danymi dotyczącymi tachykardii). Aby skorygować potencjalną różnicę w okresie obserwacji wynikającą z niepełnej obserwacji, liczba tachykardii zostanie podzielona przez siedmiodniową przerwę w celu obliczenia gęstości zdarzeń, liczby epizodów tachykardii na pacjenta na tydzień (PPPW) . PPPW zostanie porównane między riluzolem a placebo przy użyciu uogólnionego modelu liniowego (GLM) z rozkładem Poissona i funkcją log-link.

Wynik drugorzędny — czas do pierwszego zdarzenia tachykardii Drugorzędnym wynikiem tego badania będzie czas do pierwszego zdarzenia tachykardii (n-ty dzień) po podaniu Riluzolu lub placebo. Skumulowany odsetek pacjentów z tachykardią w okresie obserwacji (# dni) zostanie obliczony przy użyciu oszacowania limitu produktu Kaplana-Meiera, gdzie pacjenci zostaną ocenzurowani w dniu wyniku, końcu 30-dniowego okresu obserwacji, przerwaniu przydzielonego leczenia lub utraty obserwacji z jakiegokolwiek powodu, w tym śmierci pacjenta. Stosując model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, współczynnik ryzyka dla Riluzolu w porównaniu z placebo zostanie obliczony jako miara efektu leczenia

Zdarzenia niepożądane. Odsetek pacjentów zgłaszających jakiekolwiek działania niepożądane zostanie porównany między grupami terapeutycznymi przy użyciu testu Chi-kwadrat dla dwóch prawdopodobieństw dwumianowych. Ta analiza obejmie wszystkich pacjentów, a nie tylko tych, których użyto w pierwotnej analizie skuteczności. Niekorzystne doświadczenia każdego pacjenta zostaną poddane przeglądowi. Rejestrowani będą pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych niezwiązanych z sercem. Pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu niewystarczającej odpowiedzi lub kontynuowali leczenie, zostaną zarejestrowani oddzielnie.

Moc statystyczna i wielkość próby. Badanie ma na celu określenie wyższości Riluzolu w porównaniu z Placebo przy docelowym współczynniku gęstości zachorowań (wynik główny) i współczynniku ryzyka (wynik drugorzędny) równym 0,5. (Edward i in.) z α = 0,05 i β = 0,8.

Minimalna wielkość próbki do wykrycia współczynnika gęstości występowania 0,5 z uogólnionego modelu liniowego z rozkładem Poissona i łączem logarytmicznym, to badanie będzie wymagało łącznie 78 osób. Aby określić współczynnik ryzyka wynoszący 0,5 przy ogólnej częstości zdarzeń wynoszącej 50%, przy założeniu, że jedna trzecia grupy riluzolu i dwie trzecie grupy placebo ma co najmniej jeden tachykardię podczas obserwacji, całkowita wielkość próby musi być większa niż lub równy 104. W ten sposób 55 pacjentów losowo przydzielonych do każdej grupy będzie miało wystarczającą moc i pozwoli na nominalne wyniszczenie (<> 5%). Oszacowanie wielkości próby przeprowadzono przy użyciu STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).