フリードライヒ運動失調症の心筋症に対するAAVrh.10hFXN遺伝子治療の第IA相試験

包含基準:

• 18～40歳の男女
• -インフォームドコンセントを提供する意思と能力
• 臨床表現型と遺伝子型に基づく FA の確定診断 (両方の対立遺伝子での GAA 拡張)
• 少なくとも 1 つの対立遺伝子のイントロン 1 で 600 を超える GAA リピート
• フリードライヒ運動失調症の診断と一致するFARSおよびSARAの神経学的スコア
• -心臓MRIで測定された左心室駆出率（EF）が45％〜75％以上

• -FA関連の心疾患の証拠は、次の基準を満たす必要があります： 次のパラメーターの2つ以上で異常である必要があり、そのうちの少なくとも1つは異常な心臓MRI左心室質量指数または異常な心肺運動検査です

  1. 左心室肥大を引き起こすことが知られている他の要因がない場合、心臓 MRI 左心室質量指数 > 正常範囲を超える 2 標準偏差 (男性 > 84 gm/m2、女性 > 69 gm/m2)
  2. 40/分以上の回転数を維持しながら、VO2 max ≤20 mL/kg-min、ピーク VO2 ≥10 mL/kg-min を評価する心肺アーム クランク テスト。 努力の一貫性を確保するために、ピーク RER ≥1.0
  3. 心臓MRI 1回拍出量指数 <45 mL/m2
  4. 心臓 MRI 全体的な縦方向の左心室ひずみ <20%
  5. 正常範囲を超える血清高感度心筋トロポニン
• -後期ガドリニウム増強心臓MRIでの左心室壁の線維症≤5％
• 安静時 O2 飽和度 ≥95%
• 血清中和抗 AAVrh.10 力価 <1:40
• ヘマトクリット >30%
• 正常範囲内の白血球レベル
• 正常プロトロンビン、部分トロンボプラスチン時間
• 正常な肝臓関連の血清パラメータ（ALT、AST、ALP、ビリルビン）;正常な肝臓超音波および血清アルファフェトプロテイン
• -血漿尿素およびクレアチニンによって評価される正常な腎機能;推定 GFR >30 mL/分/1.73m2
• 肝炎ウイルス（A型、B型またはC型）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1およびHIV-2）、またはSARS-CoV2を含む、あらゆるタイプの活動的な感染の証拠がない
• 肥沃な個人は、研究期間中の妊娠を防ぐためにバリア避妊手段を利用する必要があります
• -試験に参加する前の少なくとも12週間、実験的投薬を受けていない、または別の実験プロトコルに参加していない個人
• -心臓MRIを受けることができる
• -コルチコステロイド免疫抑制を受けることに対する禁忌はありません
• SARS-CoV2 に対する完全なワクチン接種を受けている必要があります (ファイザーおよびモデルナ 2 ワクチン接種 + ブースターの場合、ジョンソン & ジョンソン / ヤンセン 1 ワクチン接種 + ブースターの場合)

除外基準:

• コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬を受けている個人
• コントロールされていない糖尿病（糖化ヘモグロビン、HbA1cレベル> 7％）の個人
• 一方または両方の対立遺伝子の遺伝子型 FA ミスセンス変異
• -白血球数の上昇、体温> 38.5̊によって定義される感染の証拠 C、胸部X線で浸潤
• 非代償性心不全（ベースライン臨床評価時のNY4AクラスIII～IV）
• ヘモグロビン <10 g/dl
• 絶対好中球数 <1500 細胞/mm3
• 血小板数 <100,000 細胞/mm3
• 医学的介入を必要とする血行力学的に不安定な心房または心室性不整脈
• -心臓MRI（例：MRIと互換性のないペースメーカー/除細動器）またはガドリニウム（既知または疑われる過敏症、糸球体濾過率<30 mL / min / 1.73m2）への禁忌
• 基底細胞皮膚がんを除く、過去5年間の悪性腫瘍
• -平均余命が12か月未満の無関係の臨床状態（フォローアップを禁止）
• -大動脈弁狭窄症、全身性高血圧症（非侵襲的血圧でBP≧140/90）、または遺伝的に媒介される肥大型心筋症を含む、左心室肥大を引き起こすことが知られている付随状態（FA以外）
• 酸素補給の使用
• -過去90日以内の血栓塞栓症の入院歴、最近の外傷および/または最近の外科的処置を含む、血栓塞栓症のリスク。 血栓塞栓症の病歴が確定的でない場合、プロテインS、プロテインC、アンチトロンビン、第V因子ライデン、またはプロトロンビン遺伝子の変異により、臨床検査で血栓塞栓症のリスクが示唆される場合、被験者は除外されます
• コントロールされていない精神疾患
• 妊娠中または授乳中の女性
• 遺伝子および/または細胞療法への事前参加
• -既知の閉塞性冠動脈疾患（心筋梗塞の病歴、以前の冠動脈血行再建術または狭心症の症状（ベースラインの臨床評価時にカナダ心臓血管学会グレード2以上）によって文書化されている）、または心外膜閉塞性冠動脈疾患（≧50％がメイン、≧他の主要な冠動脈の 70%)
• -心肺検査に影響を与える肺機能の異常
• -スクリーニング時の状態、障害、または異常な臨床検査所見で、研究者の判断で、すべての研究要件を順守する個人の能力を妨げるか、解釈に潜在的に影響を与える可能性のある研究中の治療の管理が必要になります研究データの、または研究への参加によって個人を容認できないリスクにさらす可能性がある
• -SARS-CoV2による以前の感染の場合、関連する心臓または肺の異常の残存
• アルコール依存症または薬物依存症 (アルコール依存症については参考文献 71、薬物依存症については参考文献 72 を参照)