Friedreich 운동실조증의 심근병증에 대한 AAVrh.10hFXN 유전자 치료의 1상 연구

포함 기준:

• 만 18세~40세 남녀
• 정보에 입각한 동의를 제공할 의지와 능력
• 임상적 표현형 및 유전자형(두 대립형질에 대한 GAA 확장)에 기초한 FA의 확정 진단
• >600 GAA는 적어도 하나의 대립유전자에서 인트론 1에서 반복됩니다.
• Friedreich의 운동 실조 진단과 일치하는 FARS 및 SARA 신경학적 점수
• 심장 MRI로 측정한 좌심실 박출률(EF)이 ≥45% ~ 75%

• 판코니빈혈 관련 심장 질환의 증거는 다음 기준을 충족해야 합니다: 다음 매개변수 중 2개 이상에서 비정상이어야 하며, 그 중 적어도 하나는 비정상 심장 MRI 좌심실 질량 지수 또는 비정상 심폐 운동 검사입니다.

  1. 좌심실 비대를 유발하는 것으로 알려진 다른 요인이 없는 경우, 심장 MRI 좌심실 질량 지수가 정상 범위보다 >2 표준 편차(남성 >84 gm/m2, 여성 >69 gm/m2)
  2. 최대 VO2 ≤20 mL/kg-min, 최고 VO2 ≥10 mL/kg-min의 평가와 함께 ≥40/min의 회전수를 유지하는 심폐 팔 크랭크 테스트. 노력의 일관성을 보장하기 위해 피크 RER ≥1.0
  3. 심장 MRI 뇌졸중 용적 지수 <45 mL/m2
  4. 심장 MRI 글로벌 세로 좌심실 변형 <20%
  5. 정상 범위 이상의 혈청 고감도 심장 트로포닌
• 늦은 가돌리늄 강화 심장 MRI에서 좌심실 벽의 섬유증 ≤5%
• 휴식 O2 포화도 ≥95%
• 혈청 중화 항-AAVrh.10 역가 <1:40
• 헤마토크리트 >30%
• 정상 범위 내의 백혈구 수치
• 정상 프로트롬빈, 부분 트롬보플라스틴 시간
• 정상 간 관련 혈청 파라미터(ALT, AST, ALP, 빌리루빈); 정상적인 간 초음파 및 혈청 알파태아단백
• 혈장 요소 및 크레아티닌에 의해 평가된 정상 신장 기능; 추정 사구체여과율 >30 mL/min/1.73m2
• 간염 바이러스(A, B 또는 C), 인체 면역결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2) 또는 SARS-CoV2를 포함한 모든 유형의 활동성 감염 증거 없음
• 가임 개인은 연구 기간 동안 임신을 방지하기 위해 장벽 피임 조치를 활용해야 합니다.
• 연구 참여 전 최소 12주 동안 실험 약물을 투여받지 않았거나 다른 실험 프로토콜에 참여하지 않은 개인
• 심장 MRI 촬영 가능
• 코르티코스테로이드 면역억제제 투여에 대한 금기사항 없음
• SARS-CoV2 백신을 완전히 접종해야 함(화이자 및 모더나 2 백신 접종 + 추가 접종, Johnson & Johnson/Janssen 1 백신 접종 + 추가 접종)

제외 기준:

• 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 투여받는 개인
• 조절되지 않는 당뇨병이 있는 개인(당화혈색소, ​​HbA1c 수치 >7%)
• 유전자형 FA 미스센스 돌연변이가 하나 또는 둘 모두의 대립유전자에
• 백혈구 수치 상승, 체온 >38.5̊로 정의되는 감염의 증거 C, 흉부 엑스레이에 침투
• 비대상성 심부전(기준선 임상 평가 시 NY4A 클래스 III-IV)
• 헤모글로빈 <10g/dl
• 절대 호중구 수 <1500 cells/mm3
• 혈소판 수 <100,000 세포/mm3
• 의학적 개입이 필요한 혈역학적으로 불안정한 심방 또는 심실 부정맥
• 심장 MRI(예: MRI와 호환되지 않는 심장박동기/제세동기) 또는 가돌리늄(알려지거나 의심되는 과민성, 사구체 여과율 <30mL/min/1.73m2)에 대한 금기
• 기저 세포 피부암을 제외한 지난 5년 동안의 모든 악성 종양
• 기대 수명이 12개월 미만인 관련 없는 임상 상태(추적 금지)
• 대동맥 협착증, 전신성 고혈압(비침습적 혈압에서 BP ≥140/90) 또는 유전적으로 매개된 비대성 심근병증을 포함하여 좌심실 비대를 유발하는 것으로 알려진 수반되는 조건(FA 제외)
• 산소 보충의 사용
• 지난 90일 이내의 혈전색전성 질환 입원 이력, 최근 외상 및/또는 최근 수술을 포함한 혈전색전성 질환의 위험. 혈전색전성 질환의 병력이 확실하지 않은 경우, 실험실 검사에서 protein-S, protein C, antithrombin, factor V Leiden 또는 prothrombin 유전자의 돌연변이로 인해 혈전색전성 질환의 위험이 있는 것으로 나타나면 피험자는 제외됩니다.
• 통제되지 않는 모든 정신 질환
• 임신 또는 모유 수유 여성
• 모든 유전자 및/또는 세포 치료에 대한 사전 참여
• 알려진 폐쇄성 관상동맥 질환(심근경색의 임상 병력, 이전의 관상동맥 재개통 또는 협심증 증상(기초 임상 평가 당시 캐나다 심혈관 학회 등급 ≥2)에 의해 문서화됨) 또는 심외막 폐쇄성 관상동맥 질환(≥ 50% 좌측 주, ≥ 기타 주요 관상동맥의 70%)
• 심폐 검사에 영향을 미칠 수 있는 모든 폐 기능 이상
• 연구자의 판단에 따라 모든 연구 요건을 준수하는 개인의 능력을 방해하거나 해석에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 연구 동안 치료의 투여를 필요로 하는 임의의 상태, 장애 또는 스크리닝 시 비정상적인 실험실 검사 소견. 또는 연구에 참여함으로써 개인을 허용할 수 없는 위험에 처하게 할 수 있습니다.
• SARS-CoV2에 이전에 감염된 경우, 관련된 모든 잔여 심장 또는 폐 이상
• 알코올 중독 또는 약물 중독(알코올 중독에 대해서는 참조 71, 약물 중독에 대해서는 참조 72 참조)