Studie fáze IA AAVrh.10hFXN Genová terapie pro kardiomyopatii Friedreichovy ataxie

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy, věk 18 až 40 let
• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas
• Definitivní diagnóza FA na základě klinického fenotypu a genotypu (expanze GAA na obou alelách)
• >600 GAA repetic v intronu 1 alespoň v jedné alele
• Neurologické skóre FARS a SARA v souladu s diagnózou Friedreichovy ataxie
• Ejekční frakce levé komory (EF) měřená srdeční MRI ≥ 45 % až 75 %

• Důkaz srdečního onemocnění souvisejícího s FA musí splňovat následující kritéria: musí být abnormální v ≥2 z následujících parametrů, z nichž alespoň jeden je abnormální srdeční MRI index hmoty levé komory nebo abnormální kardiopulmonální zátěžový test

  1. Při absenci jiných faktorů, o kterých je známo, že způsobují hypertrofii levé komory, je srdeční MRI index hmotnosti levé komory >2 standardní odchylky nad normálním rozmezím (muži >84 gm/m2, ženy >69 gm/m2)
  2. Kardiopulmonální testování kliky paže s hodnocením VO2 max ≤ 20 ml/kg-min, vrchol VO2 ≥10 ml/kg-min při zachování otáček ≥40/min. Aby byla zajištěna konzistentnost úsilí, maximální RER ≥1,0
  3. Index srdečního MRI tepového objemu <45 ml/m2
  4. Globální podélné zatížení levé komory srdeční MRI <20 %
  5. Vysoce citlivý srdeční troponin v séru nad normálním rozmezím
• Fibróza ≤ 5 % ve stěně levé komory na srdeční MRI s pozdním zesílením gadolinia
• Klidová saturace O2 ≥95 %
• Sérum neutralizující anti-AAVrh.10 titr <1:40
• Hematokrit > 30 %
• Hladiny bílých krvinek v normálních mezích
• Normální protrombin, parciální tromboplastinový čas
• Normální parametry séra související s játry (ALT, AST, ALP, bilirubin); normální ultrazvuk jater a sérový alfa fetoprotein
• Normální funkce ledvin hodnocená pomocí plazmatické močoviny a kreatininu; odhadovaná GFR >30 ml/min/1,73 m2
• Žádné známky aktivní infekce jakéhokoli typu, včetně viru hepatitidy (A, B nebo C), viru lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) nebo SARS-CoV2
• Plodní jedinci by měli používat bariérová antikoncepční opatření k zabránění těhotenství po dobu trvání studie
• Jedinci, kteří nedostávají experimentální léky nebo se účastní jiného experimentálního protokolu alespoň 12 týdnů před vstupem do studie
• Schopný podstoupit MRI srdce
• Žádné kontraindikace podávání kortikosteroidní imunosuprese
• Musí být plně očkováni proti SARS-CoV2 (pro očkování Pfizer a Moderna 2 + booster; pro Johnson & Johnson/Janssen 1 + booster)

Kritéria vyloučení:

• Jedinci užívající kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky
• Jedinci s nekontrolovaným diabetem (glykovaný hemoglobin, hladiny HbA1c > 7 %)
• Genotyp FA missense mutace na jedné nebo obou alelách
• Důkaz infekce definovaný zvýšeným počtem bílých krvinek, teplotou >38,5̊ C, infiltrát na RTG hrudníku
• Dekompenzované srdeční selhání (NY4A třída III-IV v době výchozího klinického hodnocení)
• Hemoglobin <10 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů <1500 buněk/mm3
• Počet krevních destiček <100 000 buněk/mm3
• Hemodynamicky nestabilní síňové nebo ventrikulární arytmie, které vyžadují lékařskou intervenci
• Kontraindikace srdeční MRI (např. kardiostimulátor/defibrilátor nekompatibilní s MRI) nebo gadolinium (známá nebo předpokládaná hypersenzitivita, glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2)
• Jakákoli malignita za posledních pět let, kromě rakoviny bazálních buněk kůže
• Nesouvisející klinický stav s očekávanou délkou života <12 měsíců (zakazuje sledování)
• Současné stavy (jiné než FA), o kterých je známo, že způsobují hypertrofii levé komory, včetně aortální stenózy, systémové hypertenze (BP ≥140/90 při neinvazivním krevním tlaku) nebo geneticky zprostředkované hypertrofické kardiomyopatie
• Použití suplementace kyslíkem
• Riziko tromboembolické nemoci, včetně anamnézy hospitalizace s tromboembolickou nemocí během posledních 90 dnů, nedávného traumatu a/nebo nedávného chirurgického zákroku. Pokud anamnéza tromboembolické nemoci není definitivní, bude subjekt vyloučen, pokud laboratorní vyšetření naznačí riziko tromboembolické nemoci z důvodu mutací v genu pro protein-S, protein C, antitrombin, faktor V Leiden nebo protrombin
• Jakékoli nekontrolované psychiatrické onemocnění
• Těhotná nebo kojící žena
• Předchozí účast na jakékoli genové a/nebo buněčné terapii
• Známá obstrukční choroba koronárních tepen (jak je dokumentována klinickou anamnézou infarktu myokardu, předchozí koronární revaskularizace nebo symptomy anginy pectoris (stupeň Canadaian Cardiovascular Society ≥2 v době výchozího klinického hodnocení) nebo epikardiální obstrukční choroba koronárních tepen (≥ 50 % vlevo hlavní, ≥ 70 % ostatních hlavních koronárních tepen)
• Jakékoli abnormality funkce plic, které by mohly ovlivnit kardiopulmonální vyšetření
• Jakýkoli stav, porucha nebo abnormální výsledky laboratorních testů při screeningu, které by podle úsudku zkoušejícího narušovaly schopnost jednotlivce splnit všechny požadavky studie nebo by vyžadovaly podávání léčby během studie, která by mohla potenciálně ovlivnit interpretaci údajů ze studie nebo by vystavil jednotlivce nepřijatelnému riziku jeho/její účastí ve studii
• Pokud došlo k předchozí infekci SARS-CoV2, jakékoli související reziduální srdeční nebo plicní abnormality
• Alkoholismus nebo drogová závislost (viz odkaz 71 pro alkoholismus, odkaz 72 pro drogovou závislost)