Fase IA-studie av AAVrh.10hFXN genterapi for kardiomyopati av Friedreichs ataksi

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner i alderen 18 til 40 år
• Villig og i stand til å gi informert samtykke
• Definitiv diagnose av FA, basert på klinisk fenotype og genotype (GAA-utvidelse på begge alleler)
• >600 GAA-repetisjoner i intron 1 i minst ett allel
• FARS og SARA nevrologiske skårer i samsvar med diagnosen Friedreichs ataksi
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF) målt ved hjerte-MR på ≥45 % til 75 %

• Bevis på FA-relatert hjertesykdom må oppfylle følgende kriterier: må være unormal i ≥2 av følgende parametere, hvorav minst én er en unormal hjerte-MR venstre ventrikkelmasseindeks eller unormal kardiopulmonal treningstest

  1. I fravær av andre faktorer kjent for å forårsake venstre ventrikkelhypertrofi, hjerte-MR venstre ventrikkelmasseindeks >2 standardavvik over normalområdet (menn >84 gm/m2, kvinner >69 gm/m2)
  2. Hjerte-lungearmsveivtesting med vurdering av VO2 maks ≤20 mL/kg-min, topp VO2 ≥10 mL/kg-min mens omdreininger på ≥40/min opprettholdes. For å sikre konsistent innsats, topp RER ≥1,0
  3. Hjerte MR slagvolumindeks <45 mL/m2
  4. Cardiac MR global longitudinell venstre ventrikkelbelastning <20 %
  5. Serum høyfølsomt hjertetroponin over normalområdet
• Fibrose ≤5 % i venstre ventrikkelvegg på sen gadoliniumforsterkning hjerte-MR
• Hvilende O2-metning ≥95 %
• Serumnøytraliserende anti-AAVrh.10 titer <1:40
• Hematokrit >30 %
• Nivåer av hvite blodlegemer innenfor normale grenser
• Normal protrombin, delvis tromboplastintid
• Normale leverrelaterte serumparametere (ALT, AST, ALP, bilirubin); normal leverultralyd og serum alfa-fetoprotein
• Normal nyrefunksjon vurdert ved plasmaurea og kreatinin; estimert GFR >30 mL/min/1,73m2
• Ingen bevis for aktiv infeksjon av noen typer, inkludert hepatittvirus (A, B eller C), humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) eller SARS-CoV2
• Fertile individer bør bruke barriereprevensjonstiltak for å forhindre graviditet i løpet av studien
• Individer som ikke mottar eksperimentelle medisiner eller deltar i en annen eksperimentell protokoll i minst 12 uker før de går inn i studien
• Kan gjennomgå hjerte-MR
• Ingen kontraindikasjoner for å få kortikosteroid immunsuppresjon
• Må være fullt vaksinert mot SARS-CoV2 (for Pfizer og Moderna 2 vaksinasjoner + booster; for Johnson & Johnson/Janssen 1 vaksinasjon + booster)

Ekskluderingskriterier:

• Personer som får kortikosteroider eller andre immundempende medisiner
• Personer med ukontrollert diabetes (glykert hemoglobin, HbA1c-nivåer >7%)
• Genotype FA missense-mutasjon på en eller begge alleler
• Bevis på infeksjon definert av forhøyet antall hvite blodlegemer, temperatur >38,5̊ C, infiltrer på røntgen thorax
• Dekompensert hjertesvikt (NY4A klasse III-IV på tidspunktet for baseline klinisk vurdering)
• Hemoglobin <10 g/dl
• Absolutt nøytrofiltall <1500 celler/mm3
• Blodplateantall <100 000 celler/mm3
• Hemodynamisk ustabile atrie- eller ventrikulære arytmier som krever medisinsk intervensjon
• Kontraindikasjon for hjerte-MR (f.eks. ikke-MRI-kompatibel pacemaker/defibrillator) eller gadolinium (kjent eller mistenkt overfølsomhet, glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min/1,73 m2)
• Enhver malignitet i løpet av de siste fem årene, bortsett fra basalcellehudkreft
• Urelatert klinisk tilstand med forventet levealder <12 måneder (forbyr oppfølging)
• Samtidige tilstander (annet enn FA) kjent for å produsere venstre ventrikkelhypertrofi, inkludert aortastenose, systemisk hypertensjon (BP ≥140/90 på ikke-invasivt blodtrykk), eller genetisk mediert hypertrofisk kardiomyopati
• Bruk av oksygentilskudd
• Risiko for tromboembolisk sykdom, inkludert historie med tromboembolisk sykdom sykehusinnleggelse i løpet av de siste 90 dagene, nylig traume og/eller nylig kirurgisk prosedyre. Hvis historien om tromboembolisk sykdom ikke er definitiv, vil forsøkspersonen bli ekskludert dersom laboratorietesting tyder på en risiko for tromboembolisk sykdom på grunn av mutasjoner i protein-S, protein C, antitrombin, faktor V Leiden eller protrombin-genet
• Enhver ukontrollert psykiatrisk sykdom
• Gravid eller ammende kvinne
• Forutgående deltagelse i eventuell gen- og/eller celleterapi
• Kjent obstruktiv koronararteriesykdom (som dokumentert av klinisk historie med hjerteinfarkt, tidligere koronar revaskularisering eller angina symptomer (Canadian Cardiovascular Society grad ≥2 ved baseline klinisk vurdering), eller epikardiell obstruktiv koronararteriesykdom (≥ 50 % venstre hoved, ≥ 70 % av andre store koronararterier)
• Eventuelle lungefunksjonsavvik som kan påvirke kardiopulmonal testing
• Enhver tilstand, lidelse eller unormale laboratorietestfunn ved screening som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre individets evne til å overholde alle studiekrav, eller som vil kreve administrering av behandling under studien som potensielt kan påvirke tolkningen av studiedataene, eller ville sette individet i en uakseptabel risiko ved hans/hennes deltakelse i studien
• Ved tidligere infeksjon med SARS-CoV2, eventuelle relaterte gjenværende hjerte- eller lungeavvik
• Alkoholisme eller narkotikaavhengighet (se referanse 71 for alkoholisme, referanse 72 for narkotikaavhengighet)