Phase-IA-Studie zur AAVrh.10hFXN-Gentherapie für die Kardiomyopathie der Friedreich-Ataxie

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Definitive Diagnose von FA, basierend auf klinischem Phänotyp und Genotyp (GAA-Expansion auf beiden Allelen)
• >600 GAA-Wiederholungen in Intron 1 in mindestens einem Allel
• Neurologische FARS- und SARA-Scores stimmen mit der Diagnose einer Friedreich-Ataxie überein
• Ejektionsfraktion (EF) des linken Ventrikels, gemessen durch Herz-MRT von ≥45 % bis 75 %

• Der Nachweis einer FA-bedingten Herzerkrankung muss die folgenden Kriterien erfüllen: Muss bei ≥ 2 der folgenden Parameter abnormal sein, von denen mindestens einer ein abnormaler linksventrikulärer MRT-Massenindex oder ein abnormaler kardiopulmonaler Belastungstest ist

  1. In Abwesenheit anderer Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie eine linksventrikuläre Hypertrophie verursachen, kardialer MRT-Massenindex des linken Ventrikels > 2 Standardabweichungen über dem Normalbereich (Männer > 84 g/m2, Frauen > 69 g/m2)
  2. Kardiopulmonaler Armkurbeltest mit Bewertung von VO2 max ≤ 20 ml/kg-min, Spitzen-VO2 ≥ 10 ml/kg-min, während Umdrehungen von ≥ 40/min beibehalten werden. Um die Konsistenz der Anstrengung zu gewährleisten, Spitzen-RER ≥ 1,0
  3. Herz-MRT-Schlagvolumenindex <45 ml/m2
  4. Herz-MRT, globale longitudinale Belastung des linken Ventrikels <20 %
  5. Hochempfindliches kardiales Troponin im Serum über dem normalen Bereich
• Fibrose ≤ 5 % in der linken Ventrikelwand im späten Gadolinium-Enhancement-Herz-MRT
• O2-Sättigung in Ruhe ≥95 %
• Serumneutralisierender Anti-AAVrh.10-Titer < 1:40
• Hämatokrit >30%
• Leukozytenwerte innerhalb normaler Grenzen
• Normale Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit
• Normale leberbezogene Serumparameter (ALT, AST, ALP, Bilirubin); normaler Leberultraschall und Serum-Alpha-Fetoprotein
• Normale Nierenfunktion, bestimmt durch Plasma-Harnstoff und Kreatinin; geschätzte GFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Kein Hinweis auf eine aktive Infektion jeglicher Art, einschließlich Hepatitis-Virus (A, B oder C), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV-1 und HIV-2) oder SARS-CoV2
• Fruchtbare Personen sollten Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft für die Dauer der Studie zu verhindern
• Personen, die mindestens 12 Wochen vor Eintritt in die Studie keine experimentellen Medikamente erhalten oder an einem anderen experimentellen Protokoll teilnehmen
• Kann sich einer kardialen MRT unterziehen
• Keine Kontraindikationen für eine Kortikosteroid-Immunsuppression
• Muss vollständig gegen SARS-CoV2 geimpft sein (für Pfizer und Moderna 2 Impfungen + Auffrischung; für Johnson & Johnson/Janssen 1 Impfung + Auffrischung)

Ausschlusskriterien:

• Personen, die Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente erhalten
• Personen mit unkontrolliertem Diabetes (glykiertes Hämoglobin, HbA1c-Werte > 7 %)
• Missense-Mutation des Genotyps FA auf einem oder beiden Allelen
• Anzeichen einer Infektion, definiert durch erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Temperatur >38,5̊ C, infiltrieren auf Röntgenaufnahme des Brustkorbs
• Dekompensierte Herzinsuffizienz (NY4A Klasse III-IV zum Zeitpunkt der klinischen Ausgangsbeurteilung)
• Hämoglobin < 10 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm3
• Thrombozytenzahl < 100.000 Zellen/mm3
• Hämodynamisch instabile atriale oder ventrikuläre Arrhythmien, die einen medizinischen Eingriff erfordern
• Kontraindikation für Herz-MRT (z. B. nicht MRT-kompatibler Schrittmacher/Defibrillator) oder Gadolinium (bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit, glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2)
• Jede bösartige Erkrankung in den letzten fünf Jahren, außer Basalzell-Hautkrebs
• Unabhängiger klinischer Zustand mit einer Lebenserwartung von < 12 Monaten (Verbot der Nachsorge)
• Begleiterkrankungen (außer FA), von denen bekannt ist, dass sie eine linksventrikuläre Hypertrophie hervorrufen, einschließlich Aortenstenose, systemischer Hypertonie (BP ≥ 140/90 bei nichtinvasivem Blutdruck) oder genetisch vermittelter hypertropher Kardiomyopathie
• Verwendung von Sauerstoffergänzung
• Risiko einer thromboembolischen Erkrankung, einschließlich eines Krankenhausaufenthalts in der Vorgeschichte mit thromboembolischer Erkrankung innerhalb der letzten 90 Tage, eines kürzlichen Traumas und/oder eines kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriffs. Wenn die Vorgeschichte der thromboembolischen Erkrankung nicht eindeutig ist, wird der Proband ausgeschlossen, wenn Labortests aufgrund von Mutationen im Protein-S-, Protein C-, Antithrombin-, Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Gen auf ein Risiko für eine thromboembolische Erkrankung hinweisen
• Jede unkontrollierte psychiatrische Erkrankung
• Schwangere oder stillende Frau
• Vorherige Teilnahme an einer Gen- und/oder Zelltherapie
• Bekannte obstruktive Koronararterienerkrankung (wie dokumentiert durch Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, frühere koronare Revaskularisation oder Angina-Symptome (Canadian Cardiovascular Society Grad ≥2 zum Zeitpunkt der klinischen Ausgangsbeurteilung) oder epikardiale obstruktive Koronararterienerkrankung (≥ 50 % linker Hauptstamm, ≥ 70 % der anderen großen Koronararterien)
• Alle Anomalien der Lungenfunktion, die kardiopulmonale Tests beeinflussen würden
• Alle Zustände, Störungen oder abnormalen Labortestergebnisse beim Screening, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit der Person beeinträchtigen würden, alle Studienanforderungen zu erfüllen, oder die Verabreichung einer Behandlung während der Studie erfordern würden, die möglicherweise die Interpretation beeinflussen könnte der Studiendaten oder würde die Person durch ihre Teilnahme an der Studie einem unannehmbaren Risiko aussetzen
• Bei vorheriger Infektion mit SARS-CoV2 alle damit verbundenen verbleibenden kardialen oder pulmonalen Anomalien
• Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit (siehe Referenz 71 für Alkoholismus, Referenz 72 für Drogenabhängigkeit)