Estudio de fase IA de la terapia génica AAVrh.10hFXN para la miocardiopatía de la ataxia de Friedreich

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres, de 18 a 40 años
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
• Diagnóstico definitivo de AF, basado en el fenotipo clínico y el genotipo (expansión GAA en ambos alelos)
• >600 repeticiones GAA en el intrón 1 en al menos un alelo
• Puntuaciones neurológicas FARS y SARA compatibles con el diagnóstico de ataxia de Friedreich
• Fracción de eyección (EF) del ventrículo izquierdo medida por resonancia magnética cardíaca de ≥45% a 75%

• Evidencia de enfermedad cardíaca relacionada con AF, debe cumplir con los siguientes criterios: debe ser anormal en ≥2 de los siguientes parámetros, al menos uno de los cuales es un índice de masa ventricular izquierda anormal en la resonancia magnética cardíaca o prueba de ejercicio cardiopulmonar anormal

  1. En ausencia de otros factores que se sabe que causan hipertrofia ventricular izquierda, índice de masa ventricular izquierda en resonancia magnética cardíaca > 2 desviaciones estándar por encima del rango normal (hombres > 84 g/m2, mujeres > 69 g/m2)
  2. Prueba de manivela cardiopulmonar con evaluación de VO2 máx. ≤20 ml/kg-min, VO2 máximo ≥10 ml/kg-min mientras se mantienen revoluciones de ≥40/min. Para asegurar la consistencia del esfuerzo, pico RER ≥1.0
  3. Índice de volumen sistólico de resonancia magnética cardíaca <45 ml/m2
  4. Strain ventricular izquierdo longitudinal global en RM cardiaca <20%
  5. Troponina cardíaca sérica de alta sensibilidad por encima del rango normal
• Fibrosis ≤5% en la pared del ventrículo izquierdo en la resonancia magnética cardíaca con realce tardío de gadolinio
• Saturación de O2 en reposo ≥95%
• Sérico neutralizante anti-AAVrh.10 título <1:40
• Hematocrito >30%
• Niveles de glóbulos blancos dentro de los límites normales
• Protrombina normal, tiempo de tromboplastina parcial
• Parámetros séricos relacionados con el hígado normales (ALT, AST, ALP, bilirrubina); Ultrasonido hepático normal y alfa fetoproteína sérica.
• Función renal normal evaluada por urea y creatinina plasmáticas; TFG estimada >30 ml/min/1,73 m2
• No hay evidencia de infección activa de ningún tipo, incluido el virus de la hepatitis (A, B o C), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) o SARS-CoV2
• Las personas fértiles deben utilizar medidas anticonceptivas de barrera para evitar el embarazo durante la duración del estudio.
• Individuos que no reciben medicamentos experimentales o que participan en otro protocolo experimental durante al menos 12 semanas antes de ingresar al estudio
• Capaz de someterse a resonancia magnética cardíaca
• Sin contraindicaciones para recibir inmunosupresión con corticoides
• Debe estar completamente vacunado contra el SARS-CoV2 (para Pfizer y Moderna 2 vacunas + refuerzo; para Johnson & Johnson/Janssen 1 vacunación + refuerzo)

Criterio de exclusión:

• Individuos que reciben corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores
• Individuos con diabetes no controlada (hemoglobina glicosilada, niveles de HbA1c >7%)
• Mutación sin sentido del genotipo FA en uno o ambos alelos
• Evidencia de infección definida por recuento elevado de glóbulos blancos, temperatura >38.5̊ C, infiltrado en la radiografía de tórax
• Insuficiencia cardíaca descompensada (NY4A clase III-IV en el momento de la evaluación clínica inicial)
• Hemoglobina <10 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3
• Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3
• Arritmias auriculares o ventriculares hemodinámicamente inestables que requieren intervención médica
• Contraindicación para resonancia magnética cardíaca (p. ej., marcapasos/desfibrilador no compatible con resonancia magnética) o gadolinio (hipersensibilidad conocida o sospechada, tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2)
• Cualquier malignidad durante los últimos cinco años, excepto el cáncer de piel de células basales
• Condición clínica no relacionada con expectativa de vida <12 meses (prohibición de seguimiento)
• Condiciones concomitantes (distintas de la FA) que se sabe que producen hipertrofia ventricular izquierda, incluida la estenosis aórtica, la hipertensión sistémica (PA ≥140/90 en la presión arterial no invasiva) o la miocardiopatía hipertrófica mediada genéticamente
• Uso de suplementos de oxígeno.
• Riesgo de enfermedad tromboembólica, incluidos antecedentes de hospitalización por enfermedad tromboembólica en los últimos 90 días, traumatismo reciente y/o procedimiento quirúrgico reciente. Si los antecedentes de enfermedad tromboembólica no son definitivos, el sujeto será excluido si las pruebas de laboratorio sugieren un riesgo de enfermedad tromboembólica debido a mutaciones en la proteína S, la proteína C, la antitrombina, el factor V Leiden o el gen de la protrombina.
• Cualquier enfermedad psiquiátrica no controlada
• mujer embarazada o en periodo de lactancia
• Participación previa en cualquier terapia génica y/o celular
• Arteriopatía coronaria obstructiva conocida (documentada por antecedentes clínicos de infarto de miocardio, revascularización coronaria previa o síntomas de angina (grado ≥2 de la Sociedad Cardiovascular Canadiense en el momento de la evaluación clínica inicial), o enfermedad arterial coronaria obstructiva epicárdica (≥ 50 % del tronco principal izquierdo, ≥ 70% de otras arterias coronarias importantes)
• Cualquier anomalía de la función pulmonar que pudiera afectar las pruebas cardiopulmonares
• Cualquier condición, trastorno o resultados anormales de las pruebas de laboratorio en la selección que, a juicio del investigador, interferiría con la capacidad del individuo para cumplir con todos los requisitos del estudio o requeriría la administración de un tratamiento durante el estudio que podría afectar la interpretación. de los datos del estudio, o pondría al individuo en un riesgo inaceptable por su participación en el estudio
• Si una infección previa con SARS-CoV2, cualquier anomalía cardíaca o pulmonar residual relacionada
• Alcoholismo o drogadicción (ver referencia 71 para alcoholismo, referencia 72 para drogadicción)