Étude de phase IA de la thérapie génique AAVrh.10hFXN pour la cardiomyopathie de l'ataxie de Friedreich

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes, âgés de 18 à 40 ans
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé
• Diagnostic définitif de FA, basé sur le phénotype clinique et le génotype (expansion de GAA sur les deux allèles)
• > 600 répétitions GAA dans l'intron 1 dans au moins un allèle
• Scores neurologiques FARS et SARA compatibles avec le diagnostic d'ataxie de Friedreich
• Fraction d'éjection du ventricule gauche (FE) mesurée par IRM cardiaque de ≥ 45 % à 75 %

• La preuve d'une maladie cardiaque liée à l'AF doit répondre aux critères suivants : doit être anormal dans ≥ 2 des paramètres suivants, dont au moins un est un indice de masse ventriculaire gauche cardiaque anormal à l'IRM ou un test d'effort cardio-pulmonaire anormal

  1. En l'absence d'autres facteurs connus pour provoquer une hypertrophie ventriculaire gauche, IRM cardiaque indice de masse ventriculaire gauche > 2 écarts-types au-dessus de la plage normale (hommes > 84 g/m2, femmes > 69 g/m2)
  2. Test cardio-pulmonaire de la manivelle du bras avec évaluation de VO2 max ≤ 20 mL/kg-min, pic de VO2 ≥ 10 mL/kg-min tout en maintenant des révolutions de ≥ 40/min. Pour assurer la cohérence de l'effort, pic RER ≥1.0
  3. Indice de volume systolique IRM cardiaque <45 mL/m2
  4. IRM cardiaque effort ventriculaire gauche longitudinal global <20 %
  5. Troponine cardiaque sérique à haute sensibilité supérieure à la normale
• Fibrose ≤ 5 % de la paroi ventriculaire gauche sur l'IRM cardiaque tardive avec injection de gadolinium
• Saturation en O2 au repos ≥95%
• Sérum neutralisant anti-AAVrh.10 titre <1:40
• Hématocrite >30%
• Niveaux de globules blancs dans les limites normales
• Temps de prothrombine normal, temps de thromboplastine partiel
• Paramètres sériques normaux liés au foie (ALT, AST, ALP, bilirubine); échographie hépatique normale et alpha foetoprotéine sérique
• Fonction rénale normale évaluée par l'urée plasmatique et la créatinine ; DFG estimé > 30 ml/min/1,73 m2
• Aucune preuve d'infection active de quelque type que ce soit, y compris le virus de l'hépatite (A, B ou C), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) ou le SRAS-CoV2
• Les personnes fertiles doivent utiliser des mesures de contrôle des naissances de barrière pour prévenir la grossesse pendant la durée de l'étude
• Les personnes ne recevant pas de médicaments expérimentaux ou ne participant pas à un autre protocole expérimental pendant au moins 12 semaines avant l'entrée dans l'étude
• Capable de subir une IRM cardiaque
• Aucune contre-indication à recevoir une immunosuppression de corticostéroïdes
• Doit être entièrement vacciné contre le SRAS-CoV2 (pour Pfizer et Moderna 2 vaccinations + rappel ; pour Johnson & Johnson/Janssen 1 vaccination + rappel)

Critère d'exclusion:

• Personnes recevant des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs
• Personnes atteintes de diabète non contrôlé (hémoglobine glyquée, taux d'HbA1c > 7 %)
• Mutation faux-sens du génotype FA sur un ou les deux allèles
• Preuve d'infection définie par un nombre élevé de globules blancs, une température> 38,5̊ C, infiltré sur radiographie pulmonaire
• Insuffisance cardiaque décompensée (NY4A classe III-IV au moment de l'évaluation clinique initiale)
• Hémoglobine <10 g/dl
• Nombre absolu de neutrophiles <1500 cellules/mm3
• Numération plaquettaire <100 000 cellules/mm3
• Arythmies auriculaires ou ventriculaires hémodynamiquement instables nécessitant une intervention médicale
• Contre-indication à l'IRM cardiaque (par exemple, stimulateur cardiaque/défibrillateur non compatible avec l'IRM) ou au gadolinium (hypersensibilité connue ou suspectée, débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m2)
• Toute tumeur maligne au cours des cinq dernières années, à l'exception du cancer basocellulaire de la peau
• État clinique non apparenté avec espérance de vie < 12 mois (suivi interdisant)
• Conditions concomitantes (autres que l'AF) connues pour produire une hypertrophie ventriculaire gauche, y compris une sténose aortique, une hypertension systémique (TA ≥ 140/90 sur la pression artérielle non invasive) ou une cardiomyopathie hypertrophique à médiation génétique
• Utilisation de la supplémentation en oxygène
• Risque de maladie thromboembolique, y compris antécédents d'hospitalisation pour maladie thromboembolique au cours des 90 derniers jours, traumatisme récent et/ou intervention chirurgicale récente. Si les antécédents de maladie thromboembolique ne sont pas définitifs, le sujet sera exclu si les tests de laboratoire suggèrent un risque de maladie thromboembolique en raison de mutations dans la protéine-S, la protéine C, l'antithrombine, le facteur V Leiden ou le gène de la prothrombine
• Toute maladie psychiatrique non contrôlée
• Femme enceinte ou allaitante
• Participation antérieure à toute thérapie génique et/ou cellulaire
• Maladie coronarienne obstructive connue (telle que documentée par des antécédents cliniques d'infarctus du myocarde, une revascularisation coronarienne antérieure ou des symptômes d'angine de poitrine (grade ≥2 de la Société canadienne de cardiologie au moment de l'évaluation clinique de base) ou maladie coronarienne obstructive épicardique (≥ 50 % du tronc gauche, ≥ 70 % des autres grandes artères coronaires)
• Toute anomalie de la fonction pulmonaire qui affecterait les tests cardiopulmonaires
• Toute condition, trouble ou résultat anormal des tests de laboratoire lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité de l'individu à se conformer à toutes les exigences de l'étude, ou nécessiterait l'administration d'un traitement pendant l'étude qui pourrait potentiellement affecter l'interprétation des données de l'étude, ou placerait l'individu dans un risque inacceptable du fait de sa participation à l'étude
• En cas d'infection antérieure par le SRAS-CoV2, toute anomalie cardiaque ou pulmonaire résiduelle associée
• Alcoolisme ou toxicomanie (voir référence 71 pour l'alcoolisme, référence 72 pour la toxicomanie)