Fase IA-studie van AAVrh.10hFXN-gentherapie voor de cardiomyopathie van de ataxie van Friedreich

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen, leeftijd 18 tot 40 jaar
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven
• Definitieve diagnose van FA, gebaseerd op klinisch fenotype en genotype (GAA-expansie op beide allelen)
• >600 GAA-herhalingen in intron 1 in ten minste één allel
• FARS en SARA neurologische scores consistent met de diagnose van ataxie van Friedreich
• Linkerventrikel-ejectiefractie (EF) gemeten met cardiale MRI van ≥45% tot 75%

• Bewijs van FA-gerelateerde hartziekte, moet aan de volgende criteria voldoen: moet abnormaal zijn in ≥2 van de volgende parameters, waarvan er ten minste één een abnormale cardiale MRI linkerventrikelmassa-index of abnormale cardiopulmonale inspanningstest is

  1. Bij afwezigheid van andere factoren waarvan bekend is dat ze linkerventrikelhypertrofie veroorzaken, cardiale MRI linkerventrikelmassa-index >2 standaarddeviaties boven het normale bereik (mannen >84 gm/m2, vrouwen >69 gm/m2)
  2. Cardiopulmonale armkrukastest met beoordeling van VO2 max ≤20 ml/kg-min, piek-VO2 ≥10 ml/kg-min met behoud van omwentelingen van ≥40/min. Om consistentie van inspanning te verzekeren, piek RER ≥1.0
  3. Cardiale MRI-slagvolume-index <45 ml/m2
  4. Cardiale MRI globale longitudinale linkerventrikelbelasting <20%
  5. Serum hooggevoelig cardiaal troponine boven het normale bereik
• Fibrose ≤5% in de linkerventrikelwand op late gadolinium-enhancement cardiale MRI
• O2-verzadiging in rust ≥95%
• Serum neutraliserende anti-AAVrh.10 titer <1:40
• Hematocriet >30%
• Aantal witte bloedcellen binnen normale grenzen
• Normale protrombine, partiële tromboplastinetijd
• Normale levergerelateerde serumparameters (ALT, AST, ALP, bilirubine); normale lever echografie en serum alfa-foetoproteïne
• Normale nierfunctie zoals beoordeeld door plasma-ureum en creatinine; geschatte GFR >30 ml/min/1,73 m2
• Geen bewijs van actieve infectie van welk type dan ook, inclusief hepatitisvirus (A, B of C), humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 en HIV-2) of SARS-CoV2
• Vruchtbare personen moeten voor de duur van het onderzoek anticonceptiemaatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen
• Individuen die gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen experimentele medicijnen hebben gekregen of niet hebben deelgenomen aan een ander experimenteel protocol
• In staat om cardiale MRI te ondergaan
• Er zijn geen contra-indicaties voor het ontvangen van immunosuppressie met corticosteroïden
• Moet volledig gevaccineerd zijn tegen SARS-CoV2 (voor Pfizer en Moderna 2 vaccinaties + booster; voor Johnson & Johnson/Janssen 1 vaccinatie + booster)

Uitsluitingscriteria:

• Personen die corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie krijgen
• Personen met ongecontroleerde diabetes (geglyceerd hemoglobine, HbA1c-waarden >7%)
• Genotype FA missense-mutatie op één of beide allelen
• Bewijs van infectie bepaald door verhoogd aantal witte bloedcellen, temperatuur >38,5̊ C, infiltreren op thoraxfoto
• Gedecompenseerd hartfalen (NY4A-klasse III-IV op het moment van klinische basisbeoordeling)
• Hemoglobine <10 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen <1500 cellen/mm3
• Aantal bloedplaatjes <100.000 cellen/mm3
• Hemodynamisch onstabiele atriale of ventriculaire aritmieën die medische tussenkomst vereisen
• Contra-indicatie voor cardiale MRI (bijv. niet-MRI-compatibele pacemaker/defibrillator) of gadolinium (bekende of vermoede overgevoeligheid, glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2)
• Elke maligniteit gedurende de afgelopen vijf jaar, behalve basaalcelkanker
• Niet-gerelateerde klinische aandoening met levensverwachting <12 maanden (verbiedt follow-up)
• Gelijktijdige aandoeningen (anders dan FA) waarvan bekend is dat ze linkerventrikelhypertrofie veroorzaken, waaronder aortastenose, systemische hypertensie (BP ≥140/90 bij niet-invasieve bloeddruk) of genetisch gemedieerde hypertrofische cardiomyopathie
• Gebruik van zuurstofsuppletie
• Risico op trombo-embolische aandoeningen, inclusief voorgeschiedenis van ziekenhuisopname voor trombo-embolische aandoeningen in de afgelopen 90 dagen, recent trauma en/of recente chirurgische ingreep. Als de voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen niet definitief is, wordt de proefpersoon uitgesloten als laboratoriumonderzoek een risico op trombo-embolische aandoeningen suggereert vanwege mutaties in het proteïne-S-, proteïne-C-, antitrombine-, factor V-Leiden- of protrombinegen
• Elke ongecontroleerde psychiatrische ziekte
• Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft
• Voorafgaande deelname aan eventuele gen- en/of celtherapie
• Bekende obstructieve coronaire hartziekte (zoals gedocumenteerd door de klinische voorgeschiedenis van een myocardinfarct, eerdere coronaire revascularisatie of anginasymptomen (Canadian Cardiovascular Society-graad ≥ 2 op het moment van klinische beoordeling bij aanvang), of epicardiale obstructieve coronaire hartziekte (≥ 50% linkerhoofd, ≥ 70% van andere grote kransslagaders)
• Elke longfunctieafwijking die van invloed zou kunnen zijn op cardiopulmonale testen
• Elke aandoening, stoornis of abnormale bevindingen van laboratoriumtests bij de screening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van het individu om aan alle onderzoeksvereisten te voldoen zouden verstoren, of die de toediening van een behandeling tijdens het onderzoek zouden vereisen die mogelijk de interpretatie zou kunnen beïnvloeden van de onderzoeksgegevens, of het individu een onaanvaardbaar risico zou geven door zijn/haar deelname aan het onderzoek
• Bij eerdere infectie met SARS-CoV2, eventuele gerelateerde resterende hart- of longafwijkingen
• Alcoholisme of drugsverslaving (zie referentie 71 voor alcoholisme, referentie 72 voor drugsverslaving)