Исследование фазы IA генной терапии AAVrh.10hFXN кардиомиопатии атаксии Фридрейха

Критерии включения:

• Мужчины и женщины от 18 до 40 лет
• Желание и возможность дать информированное согласие
• Окончательный диагноз ФА на основании клинического фенотипа и генотипа (экспансия ГАА по обоим аллелям)
• >600 повторов GAA в интроне 1 по крайней мере в одном аллеле
• Неврологические показатели FARS и SARA соответствуют диагнозу атаксии Фридрейха
• Фракция выброса левого желудочка (ФВ), измеренная с помощью МРТ сердца, от ≥45% до 75%

• Доказательства сердечного заболевания, связанного с ФАГ, должны соответствовать следующим критериям: должно быть отклонение от нормы в ≥2 из следующих параметров, по крайней мере, один из которых является отклонением от нормы МРТ сердца, индексом массы левого желудочка или отклонением от нормы сердечно-легочного теста с физической нагрузкой.

  1. При отсутствии других известных факторов, вызывающих гипертрофию левого желудочка, индекс массы левого желудочка на МРТ сердца >2 стандартных отклонений выше нормального диапазона (у мужчин >84 г/м2, у женщин >69 г/м2)
  2. Сердечно-легочное исследование рукоятки с оценкой VO2 max ≤20 мл/кг-мин, пиковое VO2 ≥10 мл/кг-мин при поддержании оборотов ≥40/мин. Чтобы обеспечить постоянство усилий, пик RER ≥1,0
  3. Индекс ударного объема на МРТ сердца <45 мл/м2
  4. Общая продольная деформация левого желудочка на МРТ сердца <20%
  5. Сывороточный высокочувствительный сердечный тропонин выше нормы
• Фиброз ≤5% в стенке левого желудочка на МРТ сердца с поздним усилением гадолиния
• Насыщение O2 в покое ≥95%
• Сывороточный нейтрализующий анти-AAVrh.10 титр <1:40
• Гематокрит >30%
• Уровень лейкоцитов в пределах нормы
• Нормальный протромбин, частичное тромбопластиновое время
• Нормальные параметры сыворотки, связанные с печенью (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин); нормальное УЗИ печени и альфа-фетопротеин сыворотки
• Нормальная функция почек по оценке уровня мочевины и креатинина в плазме; расчетная СКФ >30 мл/мин/1,73 м2
• Нет признаков активной инфекции любого типа, включая вирус гепатита (А, В или С), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) или SARS-CoV2.
• Фертильные люди должны использовать барьерные меры контроля над рождаемостью, чтобы предотвратить беременность на время исследования.
• Лица, не получающие экспериментальные лекарства или не участвующие в другом экспериментальном протоколе в течение как минимум 12 недель до включения в исследование.
• Возможность пройти МРТ сердца
• Отсутствие противопоказаний к приему кортикостероидной иммуносупрессии
• Должен быть полностью вакцинирован против SARS-CoV2 (для вакцинации Pfizer и Moderna 2 + ревакцинация; для вакцинации Johnson & Johnson/Janssen 1 + ревакцинация)

Критерий исключения:

• Лица, получающие кортикостероиды или другие иммунодепрессанты
• Лица с неконтролируемым диабетом (гликированный гемоглобин, уровень HbA1c> 7%)
• Миссенс-мутация генотипа FA по одному или обоим аллелям
• Признаки инфекции определяются повышенным количеством лейкоцитов, температурой >38,5°С. C, инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки
• Декомпенсированная сердечная недостаточность (класс III-IV по NY4A на момент исходной клинической оценки)
• Гемоглобин <10 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3
• Количество тромбоцитов <100 000 клеток/мм3
• Гемодинамически нестабильные предсердные или желудочковые аритмии, требующие медицинского вмешательства
• Противопоказания к МРТ сердца (например, кардиостимулятор/дефибриллятор, не совместимый с МРТ) или гадолинию (известная или предполагаемая гиперчувствительность, скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2)
• Любое злокачественное новообразование в течение последних пяти лет, кроме базальноклеточного рака кожи.
• Несвязанное клиническое состояние с ожидаемой продолжительностью жизни <12 месяцев (запрещающее последующее наблюдение)
• Сопутствующие состояния (кроме ФА), вызывающие гипертрофию левого желудочка, включая аортальный стеноз, системную гипертензию (АД ≥140/90 при неинвазивном артериальном давлении) или генетически опосредованную гипертрофическую кардиомиопатию.
• Использование кислородных добавок
• Риск тромбоэмболического заболевания, включая госпитализацию с тромбоэмболическим заболеванием в анамнезе в течение последних 90 дней, недавнюю травму и/или недавнее хирургическое вмешательство. Если история тромбоэмболического заболевания не является окончательной, субъект будет исключен, если лабораторные исследования предполагают риск тромбоэмболического заболевания из-за мутаций в протеине-S, протеине C, антитромбине, факторе V Лейдена или гене протромбина.
• Любое неконтролируемое психическое заболевание
• Беременная или кормящая женщина
• Предшествующее участие в какой-либо генной и/или клеточной терапии
• Известная обструктивная болезнь коронарных артерий (подтвержденная клиническим анамнезом инфаркта миокарда, предшествующая реваскуляризация коронарных артерий или симптомы стенокардии (степень ≥2 по Канадскому кардиоваскулярному обществу на момент исходной клинической оценки) или эпикардиальная обструктивная болезнь коронарных артерий (≥ 50% левой главной артерии, ≥ 70% других крупных коронарных артерий)
• Любые нарушения функции легких, которые могут повлиять на сердечно-легочные исследования.
• Любое состояние, расстройство или аномальные результаты лабораторных анализов при скрининге, которые, по мнению исследователя, будут мешать способности человека соблюдать все требования исследования или потребуют назначения лечения во время исследования, которое потенциально может повлиять на интерпретацию данных исследования или подвергает человека неприемлемому риску в связи с его/ее участием в исследовании.
• Если предшествующая инфекция SARS-CoV2, любые связанные остаточные сердечные или легочные аномалии
• Алкоголизм или наркомания (см. ссылку 71 для алкоголизма, ссылку 72 для наркомании)