Estudo de Fase IA da Terapia Gênica AAVrh.10hFXN para a Cardiomiopatia da Ataxia de Friedreich

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres, de 18 a 40 anos
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado
• Diagnóstico definitivo de FA, com base no fenótipo clínico e genótipo (expansão GAA em ambos os alelos)
• >600 repetições GAA no íntron 1 em pelo menos um alelo
• Escores neurológicos FARS e SARA consistentes com o diagnóstico de ataxia de Friedreich
• Fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo medida por ressonância magnética cardíaca de ≥45% a 75%

• Evidência de doença cardíaca relacionada à FA deve atender aos seguintes critérios: deve ser anormal em ≥2 dos seguintes parâmetros, pelo menos um dos quais é um índice de massa ventricular esquerda de ressonância magnética cardíaca anormal ou teste de exercício cardiopulmonar anormal

  1. Na ausência de outros fatores conhecidos por causar hipertrofia ventricular esquerda, ressonância magnética cardíaca índice de massa ventricular esquerda >2 desvios padrão acima da faixa normal (homens >84 gm/m2, mulheres >69 gm/m2)
  2. Teste de manivela cardiopulmonar com avaliação de VO2 max ≤20 mL/kg-min, pico de VO2 ≥10 mL/kg-min, mantendo rotações de ≥40/min. Para garantir a consistência do esforço, pico RER ≥1,0
  3. Índice de volume sistólico de ressonância magnética cardíaca <45 mL/m2
  4. Tensão ventricular esquerda longitudinal global de RM cardíaca <20%
  5. Troponina cardíaca de alta sensibilidade sérica acima da faixa normal
• Fibrose ≤5% na parede ventricular esquerda na RM cardíaca com realce tardio de gadolínio
• Saturação de O2 em repouso ≥95%
• Título anti-AAVrh.10 neutralizante sérico <1:40
• Hematócrito >30%
• Níveis de glóbulos brancos dentro dos limites normais
• Protrombina normal, tempo de tromboplastina parcial
• Parâmetros séricos relacionados ao fígado normais (ALT, AST, ALP, bilirrubina); ultrassonografia hepática normal e alfa fetoproteína sérica
• Função renal normal avaliada pela ureia e creatinina plasmáticas; TFG estimada >30 mL/min/1,73m2
• Nenhuma evidência de infecção ativa de qualquer tipo, incluindo vírus da hepatite (A, B ou C), vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2) ou SARS-CoV2
• Indivíduos férteis devem utilizar medidas de controle de natalidade de barreira para evitar a gravidez durante o estudo
• Indivíduos que não receberam medicamentos experimentais ou participaram de outro protocolo experimental por pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo
• Capaz de passar por ressonância magnética cardíaca
• Sem contra-indicações para receber imunossupressão com corticosteroides
• Deve estar totalmente vacinado contra SARS-CoV2 (para vacinas Pfizer e Moderna 2 + reforço; para Johnson & Johnson/Janssen 1 vacinação + reforço)

Critério de exclusão:

• Indivíduos recebendo corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores
• Indivíduos com diabetes não controlado (hemoglobina glicada, níveis de HbA1c >7%)
• Mutação missense do genótipo FA em um ou ambos os alelos
• Evidência de infecção definida por contagem elevada de glóbulos brancos, temperatura >38,5̊ C, infiltrado na radiografia de tórax
• Insuficiência cardíaca descompensada (NY4A classe III-IV no momento da avaliação clínica inicial)
• Hemoglobina <10 g/dl
• Contagem absoluta de neutrófilos <1500 células/mm3
• Contagem de plaquetas <100.000 células/mm3
• Arritmias atriais ou ventriculares hemodinamicamente instáveis ​​que requerem intervenção médica
• Contra-indicação para RM cardíaca (por exemplo, marca-passo/desfibrilador não compatível com RM) ou gadolínio (hipersensibilidade conhecida ou suspeita, taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73m2)
• Qualquer malignidade durante os últimos cinco anos, exceto câncer de pele basocelular
• Condição clínica não relacionada com expectativa de vida <12 meses (proibindo seguimento)
• Condições concomitantes (exceto AF) conhecidas por produzir hipertrofia ventricular esquerda, incluindo estenose aórtica, hipertensão sistêmica (PA ≥140/90 na pressão arterial não invasiva) ou cardiomiopatia hipertrófica mediada geneticamente
• Uso de suplementação de oxigênio
• Risco de doença tromboembólica, incluindo histórico de hospitalização por doença tromboembólica nos últimos 90 dias, trauma recente e/ou procedimento cirúrgico recente. Se a história de doença tromboembólica não for definitiva, o indivíduo será excluído se os testes laboratoriais sugerirem risco de doença tromboembólica devido a mutações na proteína-S, proteína C, antitrombina, fator V de Leiden ou gene da protrombina
• Qualquer doença psiquiátrica não controlada
• Mulher grávida ou amamentando
• Participação prévia em qualquer terapia genética e/ou celular
• Doença arterial coronariana obstrutiva conhecida (conforme documentada pela história clínica de infarto do miocárdio, revascularização coronariana prévia ou sintomas de angina (grau ≥2 da Canadian Cardiovascular Society no momento da avaliação clínica inicial) ou doença arterial coronariana obstrutiva epicárdica (≥ 50% do tronco principal esquerdo, ≥ 70% de outras artérias coronárias principais)
• Quaisquer anormalidades da função pulmonar que possam afetar o teste cardiopulmonar
• Qualquer condição, distúrbio ou achados anormais de testes laboratoriais na triagem que, no julgamento do investigador, possam interferir na capacidade do indivíduo de cumprir todos os requisitos do estudo ou exigir a administração de tratamento durante o estudo que possa afetar a interpretação dos dados do estudo, ou colocaria o indivíduo em um risco inaceitável por sua participação no estudo
• Se infecção anterior por SARS-CoV2, qualquer anormalidade residual cardíaca ou pulmonar relacionada
• Alcoolismo ou dependência de drogas (ver referência 71 para alcoolismo, referência 72 para dependência de drogas)