AAVrh.10hFXN-geeniterapian vaihe IA Friedreichin ataksiaan liittyvän kardiomyopatian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet ja naiset, 18-40-vuotiaat
• Haluaa ja pystyy antamaan tietoisen suostumuksen
• FA:n lopullinen diagnoosi kliinisen fenotyypin ja genotyypin perusteella (GAA:n laajeneminen molemmissa alleeleissa)
• >600 GAA-toistoa intronissa 1 ainakin yhdessä alleelissa
• FARS- ja SARA-neurologiset pisteet vastaavat Friedreichin ataksiadiagnoosia
• Sydämen MRI:llä mitattu vasemman kammion ejektiofraktio (EF) on ≥45–75 %

• Todisteen FA:hen liittyvästä sydänsairaudesta on täytettävä seuraavat kriteerit: on oltava epänormaali ≥ 2:ssa seuraavista parametreista, joista vähintään yksi on poikkeava sydämen MRI vasemman kammion massaindeksi tai epänormaali kardiopulmonaalinen rasitustesti

  1. Muiden vasemman kammion hypertrofiaa aiheuttavien tekijöiden puuttuessa sydämen MRI vasemman kammion massaindeksi > 2 standardipoikkeamaa normaalin alueen yläpuolella (miehet > 84 gm/m2, naiset > 69 g/m2)
  2. Kardiopulmonaalisen käsivarren kammen testaus arvioimalla VO2 max ≤ 20 ml/kg-min, huippu VO2 ≥ 10 ml/kg-min pitäen samalla kierrokset ≥ 40/min. Varmistaaksesi työn johdonmukaisuuden, huippu RER on ≥1,0
  3. Sydämen MRI-iskutilavuusindeksi <45 ml/m2
  4. Sydämen MRI globaali pituussuuntainen vasemman kammion jännitys <20 %
  5. Seerumin korkean herkkyyden sydämen troponiini ylittää normaalin alueen
• Fibroosi ≤5 % vasemman kammion seinämässä myöhäisessä gadoliinia lisäävässä sydämen magneettikuvauksessa
• O2-saturaatio levossa ≥95 %
• Seerumin neutraloiva anti-AAVrh.10-tiitteri <1:40
• Hematokriitti > 30 %
• Valkosolujen määrä normaalirajoissa
• Normaali protrombiini, osittainen tromboplastiiniaika
• Normaalit maksaan liittyvät seerumiparametrit (ALT, AST, ALP, bilirubiini); normaali maksan ultraääni ja seerumin alfafetoproteiini
• Normaali munuaisten toiminta plasman urealla ja kreatiniinilla arvioituna; arvioitu GFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Ei todisteita minkään tyyppisestä aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiittivirus (A, B tai C), ihmisen immuunikatovirus (HIV-1 ja HIV-2) tai SARS-CoV2
• Hedelmällisten yksilöiden tulee käyttää esteitä ehkäisymenetelmiä raskauden estämiseksi tutkimuksen ajan
• Henkilöt, jotka eivät saa kokeellisia lääkkeitä tai osallistu toiseen kokeelliseen protokollaan vähintään 12 viikkoon ennen tutkimukseen tuloa
• Kykenee sydämen MRI-tutkimukseen
• Ei vasta-aiheita kortikosteroidi-immunosuppression saamiselle
• On oltava täysin rokotettu SARS-CoV2:ta vastaan ​​(Pfizer- ja Moderna 2 -rokotukset + tehosterokotus; Johnson & Johnson/Janssen 1 -rokote + tehosterokotus)

Poissulkemiskriteerit:

• Henkilöt, jotka saavat kortikosteroideja tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä
• Henkilöt, joilla on hallitsematon diabetes (glykoitunut hemoglobiini, HbA1c-arvot >7 %)
• Genotyypin FA missense-mutaatio yhdessä tai molemmissa alleeleissa
• Todisteena infektiosta kohonnut valkosolujen määrä, lämpötila >38,5̊ C, infiltraatti rintakehän röntgenkuvauksessa
• Dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta (NY4A luokka III-IV kliinisen lähtöarvioinnin aikaan)
• Hemoglobiini <10 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1500 solua/mm3
• Verihiutalemäärä <100 000 solua/mm3
• Hemodynaamisesti epästabiilit eteisten tai kammioiden rytmihäiriöt, jotka vaativat lääketieteellistä väliintuloa
• Vasta-aihe sydämen MRI:lle (esim. ei-MRI-yhteensopiva sydämentahdistin/defibrillaattori) tai gadolinium (tunnettu tai epäilty yliherkkyys, glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min/1,73 m2)
• Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen viiden vuoden aikana, paitsi tyvisolu-ihosyöpä
• Riippumaton kliininen tila, elinajanodote <12 kuukautta (seuranta kielletty)
• Samanaikaiset sairaudet (muut kuin FA), joiden tiedetään aiheuttavan vasemman kammion hypertrofiaa, mukaan lukien aorttastenoosi, systeeminen hypertensio (BP ≥140/90 noninvasiivisessa verenpaineessa) tai geneettisesti välittyvä hypertrofinen kardiomyopatia
• Happilisän käyttö
• Tromboembolisen sairauden riski, mukaan lukien aiemmat tromboemboliset sairaudet sairaalahoidossa viimeisten 90 päivän aikana, äskettäinen trauma ja/tai äskettäinen leikkaus. Jos tromboembolisen sairauden historia ei ole lopullinen, tutkittava suljetaan pois, jos laboratoriotutkimukset viittaavat tromboembolisen taudin riskiin proteiini-S-, proteiini C-, antitrombiini-, tekijä V Leiden- tai protrombiinigeenin mutaatioiden vuoksi.
• Mikä tahansa hallitsematon psykiatrinen sairaus
• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Aiempi osallistuminen mihin tahansa geeni- ja/tai soluterapiaan
• Tunnettu ahtauttava sepelvaltimotauti (joka on dokumentoitu sydäninfarktin kliinisen historian, sepelvaltimoiden revaskularisoinnin tai angina pectoriksen oireiden perusteella (Canadian Cardiovascular Society luokka ≥2 kliinisen lähtötilanteen arvioinnin aikaan) tai epikardiaalinen ahtauttava sepelvaltimotauti (≥ 50 % vasen pää, ≥ 70 % muista suurista sepelvaltimoista)
• Kaikki keuhkojen toiminnan poikkeavuudet, jotka voisivat vaikuttaa kardiopulmonaaliseen testaukseen
• Mikä tahansa tila, häiriö tai epänormaali laboratoriotestilöydös seulonnassa, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi henkilön kykyä noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia tai vaatisi hoidon antamista tutkimuksen aikana, mikä saattaa vaikuttaa tulkintaan tai asettaisi henkilön kohtuuttomaan riskiin osallistuessaan tutkimukseen
• Jos aiempi SARS-CoV2-infektio, kaikki siihen liittyvät sydämen tai keuhkojen jäännöshäiriöt
• Alkoholismi tai huumeriippuvuus (katso viite 71 alkoholismille, viite 72 huumeriippuvuudelle)