Fas IA-studie av AAVrh.10hFXN genterapi för kardiomyopati av Friedreichs ataxi

Inklusionskriterier:

• Hanar och kvinnor i åldern 18 till 40
• Vill och kan ge informerat samtycke
• Definitiv diagnos av FA, baserad på klinisk fenotyp och genotyp (GAA-expansion på båda alleler)
• >600 GAA-repetitioner i intron 1 i minst en allel
• FARS och SARA neurologiska poäng överensstämmer med diagnosen Friedreichs ataxi
• Vänster kammare ejektionsfraktion (EF) mätt med hjärt-MR på ≥45 % till 75 %

• Bevis på FA-relaterad hjärtsjukdom måste uppfylla följande kriterier: måste vara onormal i ≥2 av följande parametrar, varav minst en är en onormal hjärt-MRT vänster kammare massindex eller onormalt kardiopulmonellt träningstest

  1. I avsaknad av andra faktorer som är kända för att orsaka vänsterkammarhypertrofi, hjärt-MRT vänsterkammarmassindex >2 standardavvikelser över det normala intervallet (män >84 gm/m2, kvinnor >69 gm/m2)
  2. Kardiopulmonell armvevtestning med bedömning av VO2 max ≤20 mL/kg-min, topp VO2 ≥10 mL/kg-min med bibehållande av varv på ≥40/min. För att säkerställa konsekvent ansträngning, topp RER ≥1,0
  3. Hjärt-MR-slagvolymindex <45 mL/m2
  4. Cardiac MRI global longitudinell vänsterkammarbelastning <20 %
  5. Serum högkänsligt hjärttroponin över det normala intervallet
• Fibros ≤5 % i den vänstra kammarväggen på sen gadoliniumförstärkning hjärt-MRT
• Vilande O2-mättnad ≥95 %
• Serumneutraliserande anti-AAVrh.10 titer <1:40
• Hematokrit >30 %
• Nivåer av vita blodkroppar inom normala gränser
• Normalt protrombin, partiell tromboplastintid
• Normala leverrelaterade serumparametrar (ALT, AST, ALP, bilirubin); normalt lever ultraljud och serum alfa fetoprotein
• Normal njurfunktion bedömd av plasmaurea och kreatinin; uppskattad GFR >30 mL/min/1,73m2
• Inga tecken på aktiv infektion av någon typ, inklusive hepatitvirus (A, B eller C), humant immunbristvirus (HIV-1 och HIV-2) eller SARS-CoV2
• Fertila individer bör använda barriär preventivmedel för att förhindra graviditet under hela studien
• Individer som inte får experimentella mediciner eller deltar i ett annat experimentellt protokoll i minst 12 veckor före inträde i studien
• Kan genomgå hjärt-MR
• Inga kontraindikationer för att få kortikosteroid immunsuppression
• Måste vara helt vaccinerad mot SARS-CoV2 (för Pfizer- och Moderna 2-vaccinationer + booster; för Johnson & Johnson/Janssen 1-vaccination + booster)

Exklusions kriterier:

• Individer som får kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel
• Individer med okontrollerad diabetes (glykerat hemoglobin, HbA1c-nivåer >7%)
• Genotyp FA missense-mutation på en eller båda allelerna
• Bevis på infektion definierad av förhöjt antal vita blodkroppar, temperatur >38,5̊ C, infiltrera på lungröntgen
• Dekompenserad hjärtsvikt (NY4A klass III-IV vid tidpunkten för klinisk baslinjebedömning)
• Hemoglobin <10 g/dl
• Absolut neutrofilantal <1500 celler/mm3
• Trombocytantal <100 000 celler/mm3
• Hemodynamiskt instabila förmaks- eller ventrikulära arytmier som kräver medicinsk intervention
• Kontraindikation för hjärt-MRT (t.ex. icke-MRT-kompatibel pacemaker/defibrillator) eller gadolinium (känd eller misstänkt överkänslighet, glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2)
• Alla maligniteter under de senaste fem åren, utom basalcellshudcancer
• Orelaterat kliniskt tillstånd med förväntad livslängd <12 månader (förbjuder uppföljning)
• Samtidiga tillstånd (andra än FA) som är kända för att ge vänsterkammarhypertrofi, inklusive aortastenos, systemisk hypertoni (BP ≥140/90 på icke-invasivt blodtryck) eller genetiskt medierad hypertrofisk kardiomyopati
• Användning av syrgastillskott
• Risk för tromboembolisk sjukdom, inklusive historia av tromboembolisk sjukdom på sjukhus inom de senaste 90 dagarna, nyligen genomförd trauma och/eller nyligen genomförd kirurgisk ingrepp. Om historien om tromboembolisk sjukdom inte är definitiv, kommer patienten att uteslutas om laboratorietester tyder på en risk för tromboembolisk sjukdom på grund av mutationer i protein-S, protein C, antitrombin, faktor V Leiden eller protrombin-genen
• Alla okontrollerade psykiatriska sjukdomar
• Gravid eller ammande kvinna
• Tidigare deltagande i någon gen- och/eller cellterapi
• Känd obstruktiv kranskärlssjukdom (som dokumenterats genom klinisk historia av hjärtinfarkt, tidigare koronar revaskularisering eller angina symtom (Canadian Cardiovascular Society grad ≥2 vid tidpunkten för klinisk bedömning av baslinjen), eller epikardiell obstruktiv kranskärlssjukdom (≥ 50 % vänster huvud, ≥ 70 % av andra stora kranskärl)
• Eventuella lungfunktionsavvikelser som skulle påverka kardiopulmonell testning
• Alla tillstånd, störningar eller onormala laboratorietestresultat vid screening som, enligt utredarens bedömning, skulle störa individens förmåga att uppfylla alla studiekrav, eller som skulle kräva administrering av behandling under studien som potentiellt skulle kunna påverka tolkningen av studiedata, eller skulle utsätta individen för en oacceptabel risk genom hans/hennes deltagande i studien
• Om tidigare infektion med SARS-CoV2, eventuella relaterade kvarvarande hjärt- eller lungavvikelser
• Alkoholism eller drogberoende (se referens 71 för alkoholism, referens 72 för drogberoende)