ICUせん妄の治療におけるトラゾドンとクエチアピンの比較 (TQDelirium)

これは、南カリフォルニア大学ケック病院の内科および外科 ICU に入院した成人患者の ICU せん妄の治療について、トラゾドン、クエチアピン、およびプラセボを比較する単一施設、二重盲検無作為化、プラセボ対照パイロット試験です。

この研究の目的は、ICU せん妄の治療に対するトラゾドンとクエチアピンの有効性、および患者の転帰に対するそれらの効果を判断することです。 ICU せん妄の発生率は高く、生存、長期転帰、認知機能に深刻な悪影響を与えるため、医療システムのリソースとコストに大きな負担がかかるため、効果的なせん妄治療戦略が切実に必要とされています。 トラゾドンは、せん妄治療に有望な薬剤ですが、現在のところ、日常的な使用を推奨する文献は不十分です。 研究者の主な目的は、トラゾドンが ICU せん妄の管理に効果的かつ安全な治療オプションであるかどうか、およびクエチアピンを投与された参加者と比較して、せん妄期間が短くなり、転帰が改善されるかどうかを判断することです。

対象スクリーニング：

すべての患者は、研究期間中、ラウンドごとに研究の適格性について毎日スクリーニングされます。 研究に適格な患者は、患者情報シートを受け取った後に研究に登録されます。 これは標準治療の一部であり、研究への参加に関係なく投薬が行われるため、書面によるインフォームドコンセントは免除されます。

ICU 看護師は、手術 ICU の標準治療に従って、CAM-ICU ツールを使用して、少なくとも 12 時間ごとにすべての患者のせん妄を評価します (つまり、この評価は研究に関係なく実行されます)。

せん妄と診断された患者 (CAM-ICU 陽性) は、主治医によって決定された薬理学的介入を必要とし、すべての選択基準を満たし、除外基準を持たず、トラゾドンまたはクエチアピンのいずれかを受け取ります。

層別化スキーム: 研究に登録され、選択基準を満たし、除外基準がなく、ICU せん妄の治療のために薬物療法が必要であると ICU 医師が判断した患者は、2 つの研究群のいずれかに無作為に割り付けられます。 : 1. トラゾドン;または 2. クエチアピン。 観察研究として、患者は介入に無作為に割り付けられません。 ICU の主治医は、患者の臨床的意見や薬剤の好みに基づいて、患者に投与する薬剤を決定します。

治験薬投与：

せん妄を治療するためのクエチアピンまたはトラゾドンの選択は、個人的な好みまたは患者の臨床症状および病歴に基づいて、ICU をカバーする担当集中治療医によって行われます。 クエチアピンまたはトラゾドンの投与量および頻度も、処方担当の集中治療医によって決定され、患者の RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) スコアおよび興奮の重症度が考慮されます。 両方の薬の最低用量は 25 mg であり、1 日 3 回まで投与できるように、用量を調整して頻度を調整することができます。 両方の薬の 1 日最大投与量は 200 mg/日です。

せん妄が改善している場合、患者が治験薬に関連する可能性のある副作用を経験している場合、治療の 14 日後、または患者が ICU から退院した場合、ICU の裁量により、投薬量を減らす/中止することができます。

RASSが-3～-5/昏睡/無反応の場合は投与量を保留し、傾眠が亢進している場合は投与量を減量する。

投薬を中止する決定は、参加している ICU によって行われ、参加している集中治療医の裁量に基づいて漸減または中止する必要があり、患者が投薬を受けていた期間、投与量、および頻度を考慮に入れる必要があります。

トラゾドンまたはクエチアピンのいずれかの用量または頻度を増やしたにもかかわらず、患者が難治性せん妄を経験している場合は、ICU集中治療医の裁量に従って治療する必要があります。 集中治療医は、以下に説明する難治性せん妄救援投薬アルゴリズムに従うことが推奨されますが、必須ではありません。 ICU の夜間の取材は、月に 1 回の夜勤のみを担当する月 1 回の夜間勤務のみを担当する、月に 1 回の夜間勤務のみを担当する集中治療専門医によって提供されることがあります。 彼らは、患者の現在の症状を即座にコントロールするために、彼らが快適に感じるどんな薬でも投与する必要があります. したがって、標準化されたせん妄レスキュー投薬プロトコルは採用されません。

難治性せん妄レスキュー投薬アルゴリズム:

• 動揺の場合：

  1. 最初に痛みを治療します（痛みの管理を最適化し、マルチモーダル療法を奨励します[神経軸/局所テクニック、ガバペンチン（神経弛緩薬）、NSAID（手術で許可されている場合）、リドカインgttまたはパッチ、アセトアミノフェン、および弱いアヘン剤（トラマドールなど））-次の場合はケタミンを避けます。可能
  2. IV ハロペリドール 1～10 mg q2hr prn
  3. それでも難治性の場合は、オランザピン 5-10 mg PO/SL (舌下) x1 を試すことができます
  4. まだ難治性デクスメデトミジン点滴0.2mcg-1.4開始 mcg/kg/hr 12 時間以内
  5. 患者が挿管されていて、上記のすべてに抵抗性がある場合は、プロポフォールの点滴を 10mg/hr ～ 80mg/hr で 12 時間以内で開始します
  6. バルプロ酸の追加を検討してもよい
  7. 心療内科の受診を検討してもよい
  8. ステップ1～7に加えて、メラトニン5～10mgをqhsで追加し、睡眠衛生を促進します。

• 幻覚の場合：

  1. 患者が苦しんでいない場合 - 追加の薬理学的介入なし
  2. 患者が苦痛を感じている場合 - 短期間の使用のために IV ハロペリドール 1-10 mg q2hr prn を投与してもよい (2 日以内)

統計・分析計画：

-ベースライン記述統計: 研究集団のベースライン特性は、従来の記述統計を使用して治療グループごとに提示されます。これには、データ分布に基づいて、カテゴリ変数と平均の比率、および連続変数の標準偏差または中央値と四分位範囲が含まれます。 ベースライン変数の比較は、必要に応じて、連続変数の 2 サンプル t 検定またはノンパラメトリック ウィルコクソン順位和検定、およびカテゴリ変数のカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって、治療群間で実行されます。

-実現可能性の結果の分析：すべての実現可能性の結果（登録率、そうでなければ適格な者のせん妄発生率、院内および退院後の結果評価の完了）は、割合と95％CIとともに頻度として要約されます。

-主要な有効性エンドポイントの分析: 主要な結果は、日数で測定された ICU せん妄の持続時間です。 過分散の証拠がある場合、治療グループ間のせん妄の持続時間の違いは、ポアソン回帰または負の二項回帰によって分析されます。 せん妄エピソードが 1 日未満持続する患者は、0.5 日と分類されます。 すべてのモデルには、投薬グループ (トラゾドンまたはクエチアピン) が含まれます。 共変量の調整には、独立変数として年齢と初期せん妄の重症度が含まれます。 この観察研究では、研究薬は無作為化されていませんが、各患者の担当医の決定によって割り当てられています。 したがって、転帰に対する薬物療法の効果の因果関係の解釈は、転帰に関連する他の患者要因が、せん妄に対して特定の薬物療法を処方するという医師の決定に影響を与える程度まで弱められています。 ロジスティック回帰モデルを使用して傾向スコアを作成することにより、この問題に対処します (バイナリ従属変数としてのトラゾドンとクエチアピンの投与について)。 年齢、せん妄の重症度、性別、および試験薬の投与前にベースラインで評価された他の人口統計学的および臨床的要因を含む患者要因は、ロジスティック回帰モデルの独立変数として使用されます。モデル係数は、各患者の傾向スコアを定量化するために使用されます。 試験治療の効果推定値は、傾向スコアを加重変数として使用して、逆確率加重を使用して調整されます。 モデル係数は、95% 信頼区間で、治療比較 (トラゾドン対クエチアピン) の推定速度比を与えるために累乗されます。 治療グループの比較の参照グループは、クエチアピン グループになります (つまり、トラゾドンとクエチアピンの比較)。

-副次的有効性評価項目の分析: 副次的結果は、上記の傾向スコアに基づく逆確率加重を使用して回帰モデルで評価されます。 バイナリ副次評価項目には、院内死亡率、28 日死亡率、退院後 1 か月の死亡率、合併症を経験した患者、救急薬を使用した患者の割合が含まれます。 各治療グループの割合は、頻度 (パーセント) によって要約され、フィッシャーの正確確率検定によって一変量で比較され、ロジスティック回帰によって多変量モデルで比較されます。 ロジスティック回帰モデルでは、バイナリ従属変数は特定の研究結果 (院内死亡率など) になります。 関心のある主要な独立変数は研究治療であり、モデルの共変量には年齢と初期のせん妄の重症度が含まれます。

追加の副次評価項目には、入院期間、ICU 滞在期間、および人工呼吸器の使用期間 (該当する場合) が含まれます。 これらの結果は、セクション 13.2.3 で説明されているように、ポアソン回帰または負の二項回帰で分析されます。

毎日測定される研究結果 (CAM-S によって測定されるせん妄の重症度、毎晩の睡眠時間 (時間)、夜間に目が覚めた回数、および睡眠の質 (Richards Campbell Sleep Questionnaire)) は、一般化された線形混合効果モデルを使用して治療グループ間で比較されます。 (GLMM)。 通常分布の連続的な結果は、識別リンク関数を使用して通常のランダムな結果を使用します。カウント結果 (例: 目覚めた回数) は、ログ リンク関数でポアソン確率変数を使用します。 各モデルの主要な独立変数は、試験治療グループ、年齢、および初期せん妄の重症度です。 評価時間 (評価日、0 日から 14 日まで) は指標変数として扱われます。 治療の主な効果は、14日間のフォローアップ期間中の各治験薬グループの結果の平均値の違いを推定およびテストします。 日ごとの治療の交互作用項を使用して、介入日ごとの治療グループ平均（標準誤差（SE）と信頼区間を含む）を推定します。

-安全対策の分析：有害事象および重篤な有害事象の数とパーセンテージは、治療グループごとに（頻度とパーセンテージとして、95％CIで）説明的に集計および要約されます。 関心のある主な安全対策は、QTc間隔の延長、錐体外路症状、および筋肉の硬直の発生です。 フィッシャーの正確確率検定により、これらの悪影響を示す割合について、2 つの治療群を比較します。

-分析対象集団: 完全な分析データセットは、研究の選択基準を満たし、トラゾドンまたはクエチアピンのいずれかで治療されたすべての研究参加者で構成されます。 分析は、実際に受けた介入に関係なく、元の介入に基づいて行われます。