Trazodon vs. Quetiapin för behandling av ICU delirium (TQDelirium)

Detta är en enkelcenter, dubbelblind randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie som jämför trazodon, quetiapin och placebo för behandling av ICU delirium hos vuxna patienter inlagda på medicinsk och kirurgisk ICU vid Keck Hospital vid University of Southern California.

Syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten av trazodon och quetiapin för behandling av delirium på intensivvårdsavdelningen, och deras effekter på patientens resultat. Eftersom förekomsten av delirium på intensivvårdsavdelningen är hög och har djupgående negativa konsekvenser för överlevnad, långsiktiga resultat, kognitiv funktion, förutom att lägga en tung börda på sjukvårdens resurser och kostnader, behövs effektiva deliriebehandlingsstrategier desperat. Trazodon är ett läkemedel som är lovande vid deliriumbehandling, men det finns för närvarande otillräcklig litteratur för att rekommendera rutinmässig användning. Utredarnas huvudmål är att avgöra om trazodon är ett effektivt och säkert behandlingsalternativ för hantering av delirium på intensivvårdsavdelningen, och om det resulterar i kortare delirium och förbättrade resultat jämfört med deltagare som får quetiapin.

Ämnesscreening:

Alla patienter kommer att screenas för studieberättigande dagligen under omgångar under studieperioden. Patienter som är kvalificerade för studien kommer att registreras i studien efter att ha fått ett patientinformationsblad. Eftersom detta är en del av standarden på vården och medicinerna skulle administreras oavsett studiedeltagande, kommer skriftligt informerat samtycke att avstås.

ICU-sjuksköterskor kommer att utvärdera alla patienter med avseende på delirium minst var 12:e timme, med hjälp av CAM-ICU-verktyget, i enlighet med standarden för vård på den kirurgiska ICU (det vill säga, denna bedömning skulle utföras oavsett studien).

Patienter med diagnosen delirium (CAM-ICU-positiv) som kräver farmakologisk intervention enligt bestämt av den behandlande intensivisten, och som uppfyller alla inklusionskriterier och inte har några uteslutningskriterier, kommer att få antingen trazodon eller quetiapin.

Stratifieringsschema: Patienter som är inskrivna i studien, uppfyller inklusionskriterier och inte har några uteslutningskriterier, och som kräver en medicinsk intervention för behandling av ICU-delirium, som bestämts av den behandlande ICU-läkaren, kommer att randomiseras till en av två studiearmar : 1. Trazodon; eller 2. Quetiapin. Som en observationsstudie kommer patienter inte att randomiseras till interventionen. Den behandlande ICU-läkaren kommer att bestämma vilken medicin som ska administreras till patienten baserat på deras kliniska åsikt eller läkemedelspreferens.

Studera medicinadministration:

Valet av quetiapin eller trazodon för att behandla delirium kommer att göras av den behandlande intensivisten som täcker ICU baserat på deras personliga preferenser eller patientens kliniska presentation och medicinska historia. Doseringen och frekvensen av antingen quetiapin eller trazodon kommer också att bestämmas av den förskrivande behandlande intensivisten och kommer att ta hänsyn till patientens RASS-poäng (Richmond Agitation-Sedation Scale) och agitationsgrad. Den lägsta dosen för båda läkemedlen är 25 mg, och den kan titreras upp och få frekvensen justerad för att administreras upp till tre gånger om dagen. Den maximala dagliga dosen för båda läkemedlen är 200 mg/dag.

Dosen av medicinerna kan minskas/avbrytas enligt beslut av intensivvårdsavdelningen om deliriet förbättras, patienten upplever biverkningar som sannolikt är relaterade till studieläkemedlet, efter 14 dagars behandling, eller om patienten skrivs ut från intensivvårdsavdelningen.

Dosen ska hållas om RASS är -3 till -5/komatös/svarar inte, eller dosen ska minskas om det finns ökad somnolens.

Beslutet att avbryta medicineringen kommer att fattas av den behandlande intensivvårdsavdelningen, och den bör minskas eller avbrytas baserat på den behandlande intensivistens beslut, och bör ta hänsyn till varaktigheten, doseringen och frekvensen som patienten fick medicinen.

Om patienten upplever refraktärt delirium trots ökade doser eller frekvens av antingen trazodon eller quetiapin, bör det behandlas enligt intensivvårdens bedömning. Intensivister uppmuntras att följa den refraktära delirium räddningsmedicineringsalgoritmen, som beskrivs nedan, men den är inte obligatorisk. ICU nattetid täckning tillhandahålls ibland av intensivister som är månsken eller inte är en del av kärnan ICU-gruppen, och täcker bara ett nattskift en gång i månaden, och de kanske inte är bekanta med denna algoritm. De bör administrera de mediciner de är bekväma med för att omedelbart kontrollera patientens symptom. Ett standardiserat deliriumräddningsmedicineringsprotokoll kommer därför inte att användas.

Refractory Delirium Rescue Medication Algoritm:

• i händelse av agitation:

  1. behandla smärta först (optimera smärtbehandling och uppmuntra multimodal terapi [neuraxiell/regional teknik, gabapentin (neuroleptika), NSAID (om det tillåts genom kirurgi), lidokain gtt eller plåster, paracetamol och svaga opiater (t.ex. tramadol)) - undvik ketamin om möjlig
  2. IV haloperidol 1-10 mg q2h prn
  3. om fortfarande refraktär kan prova olanzapin 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Fortfarande refraktär start dexmedetomidin dropp 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/timme inte mer än 12 timmar
  5. om patienten är intuberad och motståndskraftig mot allt ovan, starta propofol-dropp 10 mg/timme-80 mg/timme i högst 12 timmar
  6. Kan överväga att lägga till valproinsyra
  7. Kan överväga psykiatrisk konsultation
  8. Tillsätt melatonin 5-10 mg qhs för att främja sömnhygienen, utöver steg 1-7

• vid hallucination:

  1. om patienten inte är i nöd - inga ytterligare farmakologiska ingrepp
  2. om patienten i nöd kan administrera IV haloperidol 1-10 mg varannan timme prn för kortvarig användning (högst 2 dagar)

Statistik/analysplan:

-Beskrivande baslinjestatistik: Baslinjekarakteristika för studiepopulationen kommer att presenteras efter behandlingsgrupp med hjälp av konventionell beskrivande statistik, inklusive proportioner för kategoriska variabler och medelvärden och standardavvikelser eller medianer och interkvartilintervall för kontinuerliga variabler, beroende på vad som är lämpligt baserat på datafördelningen. Jämförelser av baslinjevariabler kommer att utföras mellan behandlingsgrupper genom två-prov t-test eller ett icke-parametriskt Wilcoxon rangsummetest för kontinuerliga variabler och chi-kvadrat eller Fishers exakta test för kategoriska variabler, beroende på vad som är lämpligt.

- Analys av genomförbarhetsresultat: Alla genomförbarhetsresultat (inskrivningsfrekvens, deliriumincidens bland de som annars är berättigade, slutförande av resultatbedömningar på sjukhus och efter utskrivning) kommer att sammanfattas som frekvenser, med proportioner och 95 % CI.

- Analys av primära effektmått: Det primära resultatet är varaktigheten av ICU-delirium mätt i dagar. Skillnader i deliriums varaktighet mellan behandlingsgrupper kommer att analyseras med Poisson-regression eller negativ binomialregression om det finns tecken på överdispersion. Patienter med delirium som varar mindre än en dag kommer att klassificeras som 0,5 dagar. Alla modeller kommer att inkludera läkemedelsgruppen (trazodon eller quetiapin). Justering av kovariater kommer att inkludera ålder och initial delirium som oberoende variabler. I denna observationsstudie är studiemedicinerna inte randomiserade utan tilldelas efter beslut av varje patients behandlande läkare. Kausala tolkningar av läkemedels effekt på utfall försvagas därför i den mån andra patientfaktorer relaterade till utfall påverkar läkarens beslut att förskriva ett visst läkemedel mot delirium. Vi kommer att ta itu med detta problem genom att utveckla benägenhetspoäng med hjälp av en logistisk regressionsmodell (för administrering av trazodon vs quetiapin som binärt beroende variabel). Patientfaktorer, inklusive ålder, deliriums svårighetsgrad, kön och andra demografiska och kliniska faktorer som bedöms vid baslinjen före administrering av studiemedicin kommer att användas som oberoende variabler i den logistiska regressionsmodellen; modellkoefficienter kommer sedan att användas för att kvantifiera en benägenhetspoäng för varje patient. Effektestimatet för studiebehandling kommer att justeras med omvänd sannolikhetsviktning, med benägenhetspoäng som viktningsvariabel. Modellkoefficienter kommer att exponentieras för att ge det uppskattade hastighetsförhållandet för behandlingsjämförelsen (trazodon vs quetiapin), med 95 % konfidensintervall. Referensgruppen för behandlingsgruppsjämförelser kommer att vara quetiapingruppen (dvs. jämföra trazodon med quetiapin).

- Analys av sekundära effektmått: Sekundära resultat kommer att utvärderas i regressionsmodeller med användning av omvänd sannolikhetsviktning baserat på benägenhetspoäng enligt ovan. Binära sekundära effektmått inkluderar andelen patienter med dödlighet på sjukhus, 28 dagars mortalitet, 1 månad efter utskrivningsmortalitet, som upplever komplikationer och som använder räddningsmediciner. Andelen i varje behandlingsgrupp kommer att sammanfattas med frekvenser (procent) och jämföras univariat med Fishers exakta test och i en multivariabel modell genom logistisk regression. I de logistiska regressionsmodellerna kommer den binära beroende variabeln att vara det specifika studieresultatet (t.ex. dödlighet på sjukhus). Den primära oberoende variabeln av intresse kommer att vara studiebehandlingen och modellkovariater kommer att inkludera ålder och initial delirium.

Ytterligare sekundära effektmått inkluderar längden på sjukhusvistelsen, längden på ICU-vistelsen och varaktigheten av mekanisk ventilation (om tillämpligt). Dessa resultat kommer att analyseras med Poisson eller negativ binomial regression enligt beskrivning i avsnitt 13.2.3.

Studieresultat som mäts dagligen (deliriums svårighetsgrad mätt med CAM-S, nattlig sömnvaraktighet (timmar), antal gånger väckt på natten och sömnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) kommer att jämföras mellan behandlingsgrupper med hjälp av generaliserade linjära blandade effekter modeller (GLMM). Normalt fördelade kontinuerliga utfall kommer att använda ett normalt slumpmässigt utfall med en identifieringslänkfunktion; räkna utfall (t.ex. antal gånger väckt) kommer att använda en Poisson-slumpvariabel med en logglänkfunktion. För varje modell kommer de primära oberoende variablerna att vara studiebehandlingsgrupp, ålder och initial delirium. Bedömningstiden (bedömningsdagen, från dag 0 till 14) kommer att behandlas som indikatorvariabler. Den huvudsakliga effekten av behandlingen kommer att uppskatta och testa skillnader i medelvärdet av resultatet i varje studiemedicineringsgrupp under den 14-dagars uppföljningsperioden. En interaktionsterm av behandling-för-dag kommer att användas för att uppskatta behandlingsgruppens medelvärden (med standardfel (SE) och konfidensintervall) per interventionsdag.

- Analys av säkerhetsåtgärder: Antal och procentandelar av biverkningar och allvarliga biverkningar kommer att tabuleras och sammanfattas beskrivande (som frekvens och procent, med 95 % CI) efter behandlingsgrupp. Viktiga säkerhetsåtgärder av intresse kommer att vara förekomsten av förlängda QTc-intervall, extrapyramidala symtom och muskelstelhet. De två behandlingsgrupperna kommer att jämföras med de proportioner som uppvisar dessa negativa effekter genom Fishers exakta tester.

-Populationer för analys: Den fullständiga analysdatauppsättningen kommer att bestå av alla studiedeltagare som har uppfyllt studiens inklusionskriterier och behandlats med antingen trazodon eller quetiapin. Analysen kommer att baseras på den ursprungliga interventionen, oberoende av den faktiska interventionen.