Trazodon vs. kwetiapina w leczeniu majaczenia na OIT (TQDelirium)

Jest to jednoośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe porównujące trazodon, kwetiapinę i placebo w leczeniu delirium na OIOM-ie u dorosłych pacjentów przyjętych na medyczno-chirurgiczny oddział intensywnej terapii w szpitalu Keck na Uniwersytecie Południowej Kalifornii.

Celem tego badania jest określenie skuteczności trazodonu i kwetiapiny w leczeniu majaczenia na OIT oraz ich wpływu na wyniki leczenia pacjentów. Ponieważ częstość występowania delirium na OIT jest wysoka i ma głębokie negatywne konsekwencje dla przeżycia, długoterminowych wyników, funkcji poznawczych, oprócz znacznego obciążenia zasobów i kosztów systemu opieki zdrowotnej, rozpaczliwie potrzebne są skuteczne strategie leczenia delirium. Trazodon jest lekiem obiecującym w leczeniu delirium, ale obecnie nie ma wystarczającej literatury, aby zalecić jego rutynowe stosowanie. Głównym celem badaczy jest ustalenie, czy trazodon jest skuteczną i bezpieczną opcją leczenia majaczenia na OIT oraz czy skutkuje krótszym czasem trwania majaczenia i lepszymi wynikami w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi kwetiapinę.

Badanie przedmiotowe:

Wszyscy pacjenci będą codziennie poddawani badaniu przesiewowemu pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu przez cały okres badania. Pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną włączeni do badania po otrzymaniu karty informacyjnej dla pacjenta. Ponieważ jest to część standardowej opieki, a leki będą podawane niezależnie od udziału w badaniu, pisemna świadoma zgoda zostanie zniesiona.

Pielęgniarki OIOM będą oceniać wszystkich pacjentów pod kątem delirium co najmniej co 12 godzin, używając narzędzia CAM-ICU, zgodnie ze standardem opieki na OIT chirurgicznym (to znaczy ocena ta zostanie przeprowadzona niezależnie od badania).

Pacjenci z rozpoznaniem delirium (CAM-ICU dodatni), wymagający interwencji farmakologicznej zgodnie z ustaleniami prowadzącego intensywistę i spełniający wszystkie kryteria włączenia i nie posiadający kryteriów wykluczenia, otrzymają trazodon lub kwetiapinę.

Schemat stratyfikacji: Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania, spełniają kryteria włączenia i nie mają kryteriów wykluczenia oraz wymagają interwencji medycznej w celu leczenia majaczenia na OIT, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego OIT, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badania : 1. Trazodon; lub 2. Kwetiapina. Jako badanie obserwacyjne, pacjenci nie będą losowo przydzielani do interwencji. Lekarz prowadzący OIOM określi, jaki lek należy podać pacjentowi, na podstawie jego opinii klinicznej lub preferencji lekowych.

Administracja badanego leku:

Wybór kwetiapiny lub trazodonu do leczenia delirium zostanie dokonany przez prowadzącego intensywistę oddziału intensywnej terapii na podstawie osobistych preferencji lub obrazu klinicznego i historii medycznej pacjenta. Dawkowanie i częstość podawania kwetiapiny lub trazodonu zostaną również określone przez przepisującego lekarza prowadzącego intensywistę i będą uwzględniać punktację pacjenta w skali RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) oraz nasilenie pobudzenia. Najniższa dawka dla obu leków wynosi 25 mg i może być miareczkowana i dostosowana do częstotliwości podawania do trzech razy dziennie. Maksymalna dzienna dawka dla obu leków wynosi 200 mg / dzień.

Dawka leków może zostać zmniejszona/przerwana według uznania osoby przebywającej na OIOM, jeśli delirium ulegnie poprawie, u pacjenta wystąpią działania niepożądane prawdopodobnie związane z badanym lekiem, po 14 dniach leczenia lub jeśli pacjent zostanie wypisany z OIOM.

Dawkę należy wstrzymać, jeśli wskaźnik RASS wynosi od -3 do -5/śpiączka/brak reakcji lub dawkę należy zmniejszyć, jeśli nasila się senność.

Decyzja o zaprzestaniu podawania leku zostanie podjęta na OIOM-ie i powinna zostać zmniejszona lub przerwana na podstawie uznania prowadzącego intensywistę oraz powinna uwzględniać czas trwania, dawkowanie i częstotliwość otrzymywania leku przez pacjenta.

Jeśli u pacjenta występuje delirium oporne na leczenie pomimo zwiększania dawek lub częstości stosowania trazodonu lub kwetiapiny, należy podjąć leczenie według uznania specjalisty intensywnej terapii na OIOM-ie. Zachęca się terapeutów intensywnej terapii do postępowania zgodnie z opisanym poniżej algorytmem leczenia ratunkowego w delirium, jednak nie jest to obowiązkowe. Nocny zasięg OIOM jest czasami zapewniany przez intensywistów, którzy pracują dorabiając dorabiając lub nie należą do podstawowej grupy OIOM i obejmują nocną zmianę tylko raz w miesiącu i mogą nie znać tego algorytmu. Powinni podawać leki, z którymi czują się komfortowo, aby natychmiast kontrolować objawy występujące u pacjenta. W związku z tym nie będzie stosowany standardowy protokół ratowania pacjentów z delirium.

Algorytm leczenia lekami opornymi na delirium:

• w przypadku poruszenia:

  1. najpierw leczyć ból (zoptymalizować leczenie bólu i zachęcać do terapii multimodalnej [techniki neuroaksjalne/regionalne, gabapentyna (neuroleptyki), NLPZ (jeśli pozwala na to operacja), lidokaina gtt lub plastry, acetaminofen i słabe opiaty (np. tramadol)) – unikaj ketaminy, jeśli możliwy
  2. IV haloperidol 1-10 mg co 2 godz
  3. jeśli nadal jest oporny, można spróbować olanzapiny 5-10 mg PO/SL (podjęzykowo) x1
  4. Wciąż oporny na leczenie początek deksmedetomidyny w kroplówce 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/godz. nie więcej niż 12 godz
  5. jeśli pacjent jest zaintubowany i oporny na wszystkie powyższe, należy rozpocząć kroplówkę z propofolem 10 mg/godz.-80 mg/godz. przez nie więcej niż 12 godz.
  6. Można rozważyć dodanie kwasu walproinowego
  7. Może rozważyć konsultację psychiatryczną
  8. Dodaj melatoninę 5-10 mg qhs, aby promować higienę snu, oprócz kroków 1-7

• w przypadku halucynacji:

  1. jeśli pacjent nie jest w dystresie – żadnych dodatkowych interwencji farmakologicznych
  2. jeśli pacjent jest w niebezpieczeństwie - może podać dożylnie haloperidol 1-10 mg co 2 godziny na dobę przez krótki czas (nie dłużej niż 2 dni)

Plan statystyk/analiz:

- Wyjściowe statystyki opisowe: Wyjściowa charakterystyka badanej populacji zostanie przedstawiona w podziale na badane grupy przy użyciu konwencjonalnych statystyk opisowych, w tym proporcji dla zmiennych kategorialnych i średnich oraz odchyleń standardowych lub median i rozstępów międzykwartylowych dla zmiennych ciągłych, odpowiednio na podstawie rozkładu danych. Porównania zmiennych wyjściowych zostaną przeprowadzone między grupami terapeutycznymi za pomocą testu t dla dwóch prób lub nieparametrycznego testu sumy rang Wilcoxona dla zmiennych ciągłych i testów chi-kwadrat lub dokładnych testów Fishera dla zmiennych kategorycznych, odpowiednio.

-Analiza wyników wykonalności: Wszystkie wyniki wykonalności (wskaźnik zapisów, częstość występowania delirium wśród osób kwalifikujących się inaczej, ukończenie oceny wyników wewnątrzszpitalnych i po wypisaniu ze szpitala) zostaną podsumowane jako częstości, z proporcjami i 95% przedziałami ufności.

-Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas trwania majaczenia na OIT mierzony w dniach. Różnice w czasie trwania delirium między grupami terapeutycznymi zostaną przeanalizowane za pomocą regresji Poissona lub ujemnej regresji dwumianowej, jeśli istnieją dowody na nadmierne rozproszenie. Pacjenci z epizodami delirium trwającymi krócej niż jeden dzień zostaną sklasyfikowani jako 0,5 dnia. Wszystkie modele będą obejmować grupę leków (trazodon lub kwetiapina). Dostosowanie współzmiennych będzie obejmować wiek i początkową ostrość delirium jako zmienne niezależne. W tym badaniu obserwacyjnym badane leki nie są randomizowane, ale są przydzielane decyzją lekarza prowadzącego każdego pacjenta. Przyczynowe interpretacje wpływu leków na wyniki są zatem osłabione do tego stopnia, że ​​inne czynniki pacjenta związane z wynikami wpływają na decyzję lekarza o przepisaniu określonego leku na delirium. Zajmiemy się tym problemem, opracowując oceny skłonności przy użyciu modelu regresji logistycznej (dla podawania trazodonu vs kwetiapiny jako binarnej zmiennej zależnej). Czynniki pacjenta, w tym wiek, nasilenie majaczenia, płeć oraz inne czynniki demograficzne i kliniczne oceniane na początku badania przed podaniem badanego leku zostaną wykorzystane jako zmienne niezależne w modelu regresji logistycznej; współczynniki modelu zostaną następnie wykorzystane do ilościowego określenia wyniku skłonności dla każdego pacjenta. Oszacowanie efektu dla badanego leczenia zostanie skorygowane przy użyciu ważenia odwrotnego prawdopodobieństwa, przy użyciu wyniku skłonności jako zmiennej ważącej. Współczynniki modelu zostaną potęgowane, aby uzyskać szacowany współczynnik częstości dla porównania leczenia (trazodon vs kwetiapina), z 95% przedziałami ufności. Grupą referencyjną dla porównań grup terapeutycznych będzie grupa kwetiapinowa (tj. porównanie trazodonu z kwetiapiną).

-Analiza drugorzędowych punktów końcowych skuteczności: drugorzędne wyniki zostaną ocenione w modelach regresji przy użyciu ważenia odwrotnego prawdopodobieństwa w oparciu o oceny skłonności, jak opisano powyżej. Binarne drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek pacjentów ze śmiertelnością wewnątrzszpitalną, śmiertelnością 28-dniową, śmiertelnością 1 miesiąc po wypisaniu ze szpitala, u których wystąpiły powikłania i którzy stosują leki ratunkowe. Proporcje w każdej leczonej grupie zostaną podsumowane przez częstości (procenty) i porównane jednoczynnikowo za pomocą dokładnego testu Fishera oraz w modelu wielowymiarowym za pomocą regresji logistycznej. W modelach regresji logistycznej binarną zmienną zależną będzie konkretny wynik badania (np. śmiertelność wewnątrzszpitalna). Główną niezależną zmienną będącą przedmiotem zainteresowania będzie badane leczenie, a modelowe zmienne towarzyszące będą obejmować wiek i początkową ostrość delirium.

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują długość pobytu w szpitalu, długość pobytu na OIT i czas trwania wentylacji mechanicznej (jeśli dotyczy). Wyniki te zostaną przeanalizowane za pomocą regresji Poissona lub ujemnej regresji dwumianowej, jak opisano w części 13.2.3.

Wyniki badania, które są mierzone codziennie (nasilenie delirium mierzone za pomocą CAM-S, czas trwania snu nocnego (w godzinach), liczba przebudzeń w nocy i jakość snu (kwestionariusz Richarda Campbella podczas snu) zostaną porównane między grupami terapeutycznymi przy użyciu uogólnionych liniowych modeli efektów mieszanych (GLMM). Ciągłe wyniki o rozkładzie normalnym będą wykorzystywać normalny losowy wynik z funkcją identyfikowania łącza; wyniki zliczania (np. liczba przebudzeń) będą wykorzystywać zmienną losową Poissona z funkcją log link. Dla każdego modelu podstawowymi zmiennymi niezależnymi będą badana grupa leczona, wiek i początkowa ostrość delirium. Czas oceny (dzień oceny, od dnia 0 do dnia 14) będzie traktowany jako zmienne wskaźnikowe. Główny efekt leczenia pozwoli oszacować i przetestować różnice w średnim wyniku w każdej badanej grupie leków w 14-dniowym okresie obserwacji. Do oszacowania średnich grup leczenia (z błędami standardowymi (SE) i przedziałami ufności) według dnia interwencji zostanie wykorzystany termin interakcji leczenia z dnia na dzień.

-Analiza środków bezpieczeństwa: Liczby i odsetki zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych zostaną zestawione w tabeli i podsumowane opisowo (jako częstość i odsetek, z 95% przedziałem ufności) według grupy leczenia. Głównymi środkami bezpieczeństwa będącymi przedmiotem zainteresowania będzie występowanie wydłużonych odstępów QTc, objawów pozapiramidowych i sztywności mięśni. Dwie leczone grupy zostaną porównane w proporcjach wykazujących te działania niepożądane za pomocą dokładnych testów Fishera.

- Populacje do analizy: Pełny zestaw danych do analizy będzie obejmował wszystkich uczestników badania, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i byli leczeni trazodonem lub kwetiapiną. Analiza będzie oparta na pierwotnej interwencji, niezależnie od faktycznie otrzymanej interwencji.