Tratsodoni vs. ketiapiini teho-osaston deliriumin hoitoon (TQDelirium)

Tämä on yhden keskuksen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus, jossa verrataan tratsodonia, ketiapiinia ja lumelääkettä teho-osaston deliriumin hoitoon aikuisilla potilailla, jotka on otettu lääketieteelliseen ja kirurgiseen tehohoitoon Etelä-Kalifornian yliopiston Keckin sairaalassa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää tratsodonin ja ketiapiinin tehokkuus teho-osaston deliriumin hoidossa ja niiden vaikutukset potilaiden tuloksiin. Koska teho-osaston deliriumin ilmaantuvuus on korkea ja sillä on syvällisiä negatiivisia vaikutuksia eloonjäämiseen, pitkäaikaisiin tuloksiin, kognitiivisiin toimintoihin, sen lisäksi, että se rasittaa raskaasti terveydenhuoltojärjestelmän resursseja ja kustannuksia, tehokkaita deliriumhoitostrategioita tarvitaan kipeästi. Trazodone on deliriumhoidossa lupaava lääke, mutta tällä hetkellä ei ole riittävästi kirjallisuutta suosittelemaan sen rutiinikäyttöä. Tutkijoiden päätavoitteena on selvittää, onko tratsodoni tehokas ja turvallinen hoitovaihtoehto teho-osaston deliriumin hoidossa ja johtaako se lyhyempään deliriumin kestoon ja parempiin tuloksiin verrattuna ketiapiinia saaviin osallistujiin.

Aiheen seulonta:

Kaikkien potilaiden tutkimuskelpoisuus seulotaan päivittäin kierroksilla koko tutkimusjakson ajan. Tutkimukseen kelpoiset potilaat otetaan mukaan tutkimukseen saatuaan potilastietolomakkeen. Koska tämä on osa tavanomaista hoitoa ja lääkkeet annettaisiin tutkimukseen osallistumisesta riippumatta, kirjallinen tietoinen suostumus jätetään pois.

Teho-osaston sairaanhoitajat arvioivat kaikkien potilaiden deliriumin varalta vähintään 12 tunnin välein käyttämällä CAM-ICU-työkalua kirurgisen teho-osaston hoitostandardin mukaisesti (eli tämä arviointi suoritetaan tutkimuksesta riippumatta).

Potilaat, joilla on delirium-diagnoosi (CAM-ICU-positiivinen), joka vaatii hoitavan intensiivishoitajan määrittämän farmakologista toimenpiteitä ja jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit ja joilla ei ole poissulkemiskriteerejä, saavat joko tratsodonia tai ketiapiinia.

Osituskaavio: Potilaat, jotka ovat mukana tutkimuksessa, täyttävät osallistumiskriteerit ja joilla ei ole poissulkemiskriteerejä ja jotka tarvitsevat lääkitystä teho-osaston deliriumin hoitoon hoitavan teho-osaston lääkärin määrittämänä, satunnaistetaan toiseen kahdesta tutkimushaarasta. 1. Tratsodoni; tai 2. Ketiapiini. Havaintotutkimuksena potilaita ei satunnaisteta interventioon. Hoitava teho-osastolääkäri päättää potilaalle annettavan lääkkeen kliinisen mielipiteensä tai lääketoiveensa perusteella.

Tutkimuslääkehallinto:

Ketiapiinin tai tratsodonin valinnan deliriumin hoitoon tekee teho-osaston hoitava intensiivilääkäri henkilökohtaisten mieltymystensä tai potilaan kliinisen esityksen ja sairaushistorian perusteella. Ketiapiinin tai tratsodonin annoksen ja esiintymistiheyden määrittää myös lääkärin määräävä lääkäri, ja se huomioi potilaan RASS-pistemäärän (Richmond Agitation-Sedation Scale) ja levottomuuden vaikeusasteen. Molempien lääkkeiden pienin annos on 25 mg, ja sitä voidaan titrata ja taajuutta säätää enintään kolmeen kertaan päivässä. Molempien lääkkeiden enimmäisvuorokausiannos on 200 mg/vrk.

Lääkkeiden annosta voidaan pienentää/lopettaa teho-osaston harkinnan mukaan, jos delirium paranee, potilaalla on todennäköisesti tutkimuslääkkeeseen liittyviä sivuvaikutuksia 14 vuorokauden hoidon jälkeen tai jos potilas kotiutetaan tehoosastolta.

Annosta tulee säilyttää, jos RASS on -3 - -5/koomassa/ei reagoi, tai annosta tulee pienentää, jos uneliaisuus lisääntyy.

Päätöksen lääkityksen lopettamisesta tekee läsnä oleva teho-osasto, ja sitä tulee pienentää tai lopettaa hoitavan intensiivishoitajan harkinnan mukaan, ja siinä tulee ottaa huomioon hoidon kesto, annos ja tiheys, jolloin potilas sai lääkitystä.

Jos potilaalla esiintyy tulenkestävää deliriumia tratsodonin tai ketiapiinin suuremmista annoksista tai tiheydestä huolimatta, se tulee hoitaa teho-osaston intensiivislääkärin harkinnan mukaan. Intensivistejä rohkaistaan ​​noudattamaan alla kuvattua tulenkestävän deliriumin pelastuslääkitysalgoritmia, mutta se ei ole pakollista. ICU-yösuojan tarjoavat joskus intensivistit, jotka ovat kuutamoisia tai eivät kuulu ICU-ydinryhmään ja kattavat yövuoron vain kerran kuukaudessa, eivätkä he välttämättä tunne tätä algoritmia. Heidän tulee antaa mitä tahansa heille sopivia lääkkeitä potilaan oireiden hallintaan välittömästi. Näin ollen standardoitua delirium-pelastuslääkitysprotokollaa ei käytetä.

Refractory Delirium Rescue -lääkitysalgoritmi:

• levottomuuden sattuessa:

  1. hoitaa kipua ensin (optimoi kivunhallinta ja rohkaise multimodaalista hoitoa [neuraksiaaliset/alueelliset tekniikat, gabapentiini (neuroleptit), tulehduskipulääkkeet (jos leikkauksen sallii), lidokaiini gtt tai laastarit, asetaminofeeni ja heikot opiaatit (esim. tramadoli)) - Vältä ketamiinia, jos mahdollista
  2. IV haloperidoli 1-10 mg q2h prn
  3. jos se on edelleen tulenkestävä, voit kokeilla olantsapiinia 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Edelleen tulenkestävä aloitus deksmedetomidiinitippaus 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/h enintään 12 tuntia
  5. jos potilas on intuboitu ja kestää kaikki edellä mainitut, aloita tiputus propofolilla 10 mg/h - 80 mg/h enintään 12 tunnin ajan
  6. Voi harkita valproiinihapon lisäämistä
  7. Voisi harkita psykiatrin konsultaatiota
  8. Lisää melatoniinia 5-10 mg qhs edistääksesi unihygieniaa vaiheiden 1-7 lisäksi

• hallusinaatioiden sattuessa:

  1. jos potilas ei ole hätätilassa - ei muita farmakologisia toimenpiteitä
  2. jos potilas on vaikeuksissa - voi antaa suonensisäisesti haloperidolia 1-10 mg q2h prn lyhytaikaiseen käyttöön (enintään 2 päivää)

Tilastot/analyysisuunnitelma:

-Perustason kuvaavat tilastot: Tutkimuspopulaation lähtötilanteen ominaisuudet esitetään hoitoryhmittäin käyttäen tavanomaisia ​​kuvaavia tilastoja, mukaan lukien kategoristen muuttujien ja keskiarvojen suhteet ja jatkuvien muuttujien keskihajonnat tai mediaanit ja kvartiilivälit tarpeen mukaan tietojen jakautumisen perusteella. Perusviivamuuttujien vertailut suoritetaan hoitoryhmien välillä kahden otoksen t-testillä tai ei-parametrisella Wilcoxonin rank-summatestillä jatkuville muuttujille ja chi-neliö- tai Fisherin eksaktitesteillä kategorisille muuttujille, tapauksen mukaan.

- Toteutettavuustulosten analyysi: Kaikki toteutettavuustulokset (ilmoittautumisprosentti, deliriumin ilmaantuvuus muutoin kelpoisten kesken, sairaalassa suoritettujen ja kotiutuksen jälkeisten tulosten arviointi) esitetään yhteenvetona esiintymistiheyksinä, suhteina ja 95 prosentin luottamusvälillä.

- Ensisijaisten tehokkuuden päätepisteiden analyysi: Ensisijainen tulos on teho-osaston deliriumin kesto päivinä mitattuna. Erot deliriumin kestossa hoitoryhmien välillä analysoidaan Poisson-regressiolla tai negatiivisella binomiaalisella regressiolla, jos on näyttöä ylidispersiosta. Potilaat, joilla on alle päivän kestäviä deliriumjaksoja, luokitellaan 0,5 päiväksi. Kaikki mallit sisältävät lääkeryhmän (tratsodoni tai ketiapiini). Kovariaattien säätäminen sisältää riippumattomina muuttujina iän ja deliriumin alkuperäisen vakavuuden. Tässä havaintotutkimuksessa tutkimuslääkkeitä ei satunnaisteta, vaan ne määrätään kunkin potilaan hoitavan lääkärin päätöksellä. Kausaaliset tulkinnat lääkkeiden vaikutuksista tuloksiin heikkenevät siten siinä määrin, että muut tuloksiin liittyvät potilastekijät vaikuttavat lääkärin päätökseen määrätä jokin tietty delirium-lääke. Käsittelemme tätä ongelmaa kehittämällä taipumuspisteitä käyttämällä logistista regressiomallia (tratsodoni vs. ketiapiini binääririippuvaisena muuttujana). Potilaan tekijöitä, mukaan lukien ikä, deliriumin vakavuus, sukupuoli ja muut demografiset ja kliiniset tekijät, jotka on arvioitu lähtötilanteessa ennen tutkimuslääkityksen antamista, käytetään riippumattomina muuttujina logistisen regressiomallissa; mallikertoimia käytetään sitten kunkin potilaan taipumuspistemäärän kvantifiointiin. Tutkimushoidon vaikutusarviota säädetään käyttämällä käänteistä todennäköisyyspainotusta käyttämällä painotusmuuttujana taipumuspisteitä. Mallin kertoimet eksponentioidaan, jotta saadaan arvioitu nopeussuhde hoitovertailua varten (tratsodoni vs. ketiapiini) 95 %:n luottamusvälillä. Viiteryhmä hoitoryhmien vertailuissa on ketiapiiniryhmä (eli vertaamalla tratsodonia ketiapiiniin).

- Toissijaisten tehokkuuden päätepisteiden analyysi: Toissijaiset tulokset arvioidaan regressiomalleilla käyttämällä käänteistä todennäköisyyspainotusta, joka perustuu taipumuspisteisiin, kuten edellä on kuvattu. Binäärisiä toissijaisia ​​päätepisteitä ovat niiden potilaiden osuus, joilla on sairaalakuolleisuus, 28 päivän kuolleisuus, 1 kuukauden kotiutumisen jälkeinen kuolleisuus, joilla on komplikaatioita ja jotka käyttävät pelastuslääkkeitä. Suhde kussakin hoitoryhmässä lasketaan yhteen frekvensseillä (prosentteina) ja verrataan yksimuuttujaisesti Fisherin eksaktiolla ja monimuuttujamallissa logistisella regressiolla. Logistisissa regressiomalleissa binääririippuvainen muuttuja on tietty tutkimustulos (esim. sairaalakuolleisuus). Ensisijainen riippumaton kiinnostava muuttuja on tutkimuskäsittely, ja mallin yhteismuuttujat sisältävät iän ja deliriumin alkuperäisen vakavuuden.

Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat sairaalahoidon pituus, teho-osaston kesto ja koneellisen ventilaation kesto (jos mahdollista). Nämä tulokset analysoidaan Poissonin tai negatiivisen binomiaalisen regression avulla, kuten kohdassa 13.2.3 on kuvattu.

Päivittäin mitattuja tutkimustuloksia (deliriumin vakavuus CAM-S:llä mitattuna, yöunen kesto (tunnit), yöllä herätettyjen kertojen määrä ja unen laatu (Richards Campbell Sleep Questionnaire)) verrataan hoitoryhmien kesken käyttämällä yleisiä lineaarisia sekavaikutusmalleja. (GLMM:t). Normaalisti hajautetuissa jatkuvissa tuloksissa käytetään normaalia satunnaista tulosta, jossa on identifiointilinkkitoiminto; laskentatulokset (esim. herätyskertojen lukumäärä) käyttävät Poisson-satunnaismuuttujaa, jossa on lokilinkkitoiminto. Jokaisessa mallissa ensisijaiset riippumattomat muuttujat ovat tutkimushoitoryhmä, ikä ja deliriumin alkuvakavuus. Arviointiaika (arviointipäivä, päivä 0-14) käsitellään indikaattorimuuttujina. Hoidon päävaikutus arvioi ja testaa eroja tulosten keskiarvossa kussakin tutkimuslääkitysryhmässä 14 päivän seurantajakson aikana. Hoitopäiväkohtaista vuorovaikutustermiä käytetään arvioitaessa hoitoryhmän keskiarvoja (standardivirheillä (SE) ja luottamusvälillä) interventiopäivittäin.

-Turvallisuustoimenpiteiden analyysi: Haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien lukumäärät ja prosenttiosuudet taulukoidaan ja niistä esitetään kuvaileva yhteenveto (frekvenssinä ja prosentteina, 95 % luottamusvälillä) hoitoryhmittäin. Tärkeimpiä kiinnostavia turvatoimia ovat QTc-ajan piteneminen, ekstrapyramidaaliset oireet ja lihasjäykkyys. Näitä kahta hoitoryhmää verrataan näiden haitallisten vaikutusten osuuksien suhteen Fisherin täsmällisillä testeillä.

- Analyysipopulaatiot: Täydellinen analyysitietojoukko koostuu kaikista tutkimukseen osallistuneista, jotka ovat täyttäneet tutkimukseen osallistumiskriteerit ja joita on hoidettu joko tratsodonilla tai ketiapiinilla. Analyysi perustuu alkuperäiseen interventioon, riippumatta tosiasiallisesti vastaanotetuista interventioista.