Trazodona vs. Quetiapina para o Tratamento de Delirium na UTI (TQDelirium)

Este é um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, unicêntrico, comparando trazodona, quetiapina e placebo para o tratamento de delirium em UTI em pacientes adultos internados na UTI clínica e cirúrgica do Keck Hospital da University of Southern California.

O objetivo deste estudo é determinar a eficácia da trazodona e da quetiapina no tratamento do delirium na UTI e seus efeitos nos resultados dos pacientes. Uma vez que a incidência de delirium na UTI é alta e tem profundas ramificações negativas na sobrevida, nos resultados de longo prazo, na função cognitiva, além de sobrecarregar os recursos e custos do sistema de saúde, estratégias eficazes de tratamento do delirium são desesperadamente necessárias. A trazodona é um medicamento promissor no tratamento do delirium, mas atualmente não há literatura suficiente para recomendar seu uso rotineiro. O principal objetivo dos investigadores é determinar se a trazodona é uma opção de tratamento eficaz e segura para o tratamento do delirium na UTI e se resulta em menor duração do delirium e melhores resultados em comparação com os participantes que receberam quetiapina.

Triagem de assunto:

Todos os pacientes serão selecionados para elegibilidade do estudo diariamente nas rodadas durante o período do estudo. Os pacientes elegíveis para o estudo serão incluídos no estudo após receberem uma folha de informações do paciente. Como isso faz parte do padrão de atendimento e os medicamentos seriam administrados independentemente da participação no estudo, o consentimento informado por escrito será dispensado.

Os enfermeiros da UTI avaliarão todos os pacientes quanto a delirium pelo menos a cada 12 horas, usando a ferramenta CAM-ICU , de acordo com o padrão de atendimento na UTI cirúrgica (ou seja, essa avaliação seria realizada independentemente do estudo).

Pacientes com diagnóstico de delirium (CAM-ICU positivo) que requer intervenção farmacológica conforme determinado pelo intensivista responsável, e atendem a todos os critérios de inclusão e não têm critérios de exclusão, receberão trazodona ou quetiapina.

Esquema de estratificação: os pacientes que estão inscritos no estudo, atendem aos critérios de inclusão e não têm critérios de exclusão e requerem uma intervenção medicamentosa para o tratamento de delirium na UTI, conforme determinado pelo médico assistente da UTI, serão randomizados para um dos dois braços do estudo : 1. Trazodona; ou 2. Quetiapina. Como um estudo observacional, os pacientes não serão randomizados para a intervenção. O médico assistente da UTI determinará qual medicamento administrar ao paciente com base em sua opinião clínica ou preferência de medicamento.

Administração da Medicação do Estudo:

A escolha de quetiapina ou trazodona para tratar o delirium será feita pelo intensivista responsável pela UTI com base em sua preferência pessoal ou na apresentação clínica e histórico médico do paciente. A dosagem e a frequência de quetiapina ou trazodona também serão determinadas pelo intensivista responsável pela prescrição e levarão em consideração a pontuação RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) do paciente e a gravidade da agitação. A dosagem mínima para ambas as medicações é de 25 mg, podendo ser titulada e ter a frequência ajustada para ser administrada até três vezes ao dia. A dosagem diária máxima para ambos os medicamentos é de 200 mg/dia.

A dose dos medicamentos pode ser reduzida/descontinuada a critério do atendimento na UTI se o delirium estiver melhorando, o paciente apresentar efeitos colaterais provavelmente relacionados ao medicamento do estudo, após 14 dias de tratamento ou se o paciente receber alta da UTI.

A dose deve ser suspensa se RASS for -3 a -5/comatoso/não responsivo, ou a dose deve ser diminuída se houver aumento da sonolência.

A decisão de interromper a medicação será tomada pelo responsável pela UTI, devendo ser reduzida ou suspensa a critério do intensivista responsável, devendo levar em consideração a duração, a dosagem e a frequência com que o paciente estava recebendo a medicação.

Se o paciente apresentar delirium refratário, apesar do aumento das doses ou frequência de trazodona ou quetiapina, ele deve ser tratado a critério do intensivista da UTI. Intensivistas são incentivados a seguir o algoritmo de medicação de resgate de delirium refratário, descrito abaixo, no entanto, não é obrigatório. A cobertura noturna da UTI às vezes é fornecida por intensivistas que estão trabalhando à noite ou não fazem parte do grupo principal da UTI, e cobrem apenas um turno noturno uma vez por mês, e eles podem não estar familiarizados com esse algoritmo. Eles devem administrar quaisquer medicamentos com os quais se sintam confortáveis ​​para controlar imediatamente os sintomas apresentados pelo paciente. Assim, um protocolo padronizado de medicação de resgate de delirium não será empregado.

Algoritmo de Medicação de Resgate para Delirium Refratário:

• em caso de agitação:

  1. trate a dor primeiro (otimize o controle da dor e incentive a terapia multimodal [técnicas neuroaxiais/regionais, gabapentina (neurolépticos), AINEs (se permitido pela cirurgia), lidocaína gtt ou adesivos, acetaminofeno e opiáceos fracos (por exemplo, tramadol)) - evite cetamina se possível
  2. haloperidol IV 1-10 mg q2hr prn
  3. se ainda for refratário, pode tentar olanzapina 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Ainda refratário iniciar gotejamento de dexmedetomidina 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/h não mais que 12 horas
  5. se o paciente estiver intubado e refratário a todos os itens acima, iniciar gotejamento de propofol 10mg/h-80 mg/h por não mais que 12 horas
  6. Pode considerar a adição de ácido valpróico
  7. Pode considerar consulta psiquiátrica
  8. Adicione melatonina 5-10 mg qhs para promover a higiene do sono, além das etapas 1-7

• em caso de alucinação:

  1. se o paciente não estiver em perigo - sem intervenções farmacológicas adicionais
  2. se o paciente estiver em perigo, pode administrar haloperidol IV 1-10 mg a cada 2 horas prn para uso de curto prazo (não mais que 2 dias)

Estatísticas/Plano de Análise:

-Estatísticas descritivas de linha de base: As características de linha de base da população de estudo serão apresentadas por grupo de tratamento usando estatísticas descritivas convencionais, incluindo proporções para variáveis ​​categóricas e médias e desvios padrão ou medianas e intervalos interquartis para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado com base na distribuição de dados. As comparações das variáveis ​​basais serão realizadas entre os grupos de tratamento pelo teste t de duas amostras ou um teste não paramétrico de Wilcoxon rank sum para variáveis ​​contínuas e qui-quadrado ou testes exatos de Fisher para variáveis ​​categóricas, conforme apropriado.

-Análise de resultados de viabilidade: Todos os resultados de viabilidade (taxa de inscrição, incidência de delirium entre aqueles de outra forma elegíveis, conclusão de avaliações de resultados intra-hospitalares e pós-alta) serão resumidos como frequências, com proporções e ICs de 95%.

-Análise dos endpoints primários de eficácia: O desfecho primário é a duração do delirium na UTI medida em dias. As diferenças na duração do delirium entre os grupos de tratamento serão analisadas por regressão de Poisson ou regressão binomial negativa se houver evidência de superdispersão. Pacientes com episódios de delirium com duração inferior a um dia serão classificados como 0,5 dias. Todos os modelos incluirão o grupo de medicamentos (trazodona ou quetiapina). O ajuste das covariáveis ​​incluirá a idade e a gravidade inicial do delirium como variáveis ​​independentes. Neste estudo observacional, os medicamentos do estudo não são randomizados, mas são atribuídos por decisão do médico assistente de cada paciente. As interpretações causais dos efeitos dos medicamentos nos resultados são, portanto, enfraquecidas na medida em que outros fatores do paciente relacionados aos resultados influenciam a decisão do médico de prescrever um determinado medicamento para delirium. Abordaremos essa questão desenvolvendo escores de propensão usando um modelo de regressão logística (para administração de trazodona versus quetiapina como variável dependente binária). Fatores do paciente, incluindo idade, gravidade do delírio, sexo e outros fatores demográficos e clínicos avaliados na linha de base antes da administração da medicação do estudo serão usados ​​como variáveis ​​independentes no modelo de regressão logística; os coeficientes do modelo serão então usados ​​para quantificar um escore de propensão para cada paciente. A estimativa de efeito para o tratamento do estudo será ajustada usando ponderação de probabilidade inversa, usando o escore de propensão como a variável de ponderação. Os coeficientes do modelo serão exponenciados para fornecer a razão de taxa estimada para a comparação do tratamento (trazodona vs quetiapina), com intervalos de confiança de 95%. O grupo de referência para comparações de grupos de tratamento será o grupo quetiapina (isto é, comparando trazodona com quetiapina).

-Análise de endpoints secundários de eficácia: Os resultados secundários serão avaliados em modelos de regressão usando ponderação de probabilidade inversa com base nos escores de propensão conforme detalhado acima. Os desfechos secundários binários incluem a proporção de pacientes com mortalidade intra-hospitalar, mortalidade em 28 dias, mortalidade em 1 mês após a alta, que apresentam complicações e que usam medicamentos de resgate. A proporção em cada grupo de tratamento será resumida por frequências (porcentagens) e comparada univariadamente pelo teste exato de Fisher e em um modelo multivariado por regressão logística. Nos modelos de regressão logística, a variável dependente binária será o resultado específico do estudo (por exemplo, mortalidade intra-hospitalar). A principal variável independente de interesse será o tratamento do estudo e as covariáveis ​​do modelo incluirão a idade e a gravidade inicial do delirium.

Desfechos secundários adicionais incluem o tempo de permanência no hospital, tempo de permanência na UTI e duração da ventilação mecânica (se aplicável). Esses resultados serão analisados ​​com Poisson ou regressão binomial negativa conforme descrito na Seção 13.2.3.

Os resultados do estudo medidos diariamente (gravidade do delirium medido pelo CAM-S, duração do sono noturno (horas), número de vezes que acordou à noite e qualidade do sono (Richards Campbell Sleep Questionnaire) serão comparados entre os grupos de tratamento usando modelos de efeitos mistos lineares generalizados (GLMM). Os resultados contínuos normalmente distribuídos usarão um resultado aleatório normal com uma função de ligação de identificação; resultados de contagem (por exemplo, número de vezes acordado) usará uma variável aleatória de Poisson com uma função de link de log. Para cada modelo, as variáveis ​​independentes primárias serão o grupo de tratamento do estudo, a idade e a gravidade inicial do delirium. O tempo de avaliação (dia da avaliação, do dia 0 ao 14) será tratado como variável indicadora. O efeito principal do tratamento estimará e testará as diferenças na média do resultado em cada grupo de medicação do estudo durante o período de acompanhamento de 14 dias. Um termo de interação de tratamento por dia será usado para estimar as médias do grupo de tratamento (com erros padrão (SEs) e intervalos de confiança) por dia de intervenção.

-Análise das medidas de segurança: Números e porcentagens de eventos adversos e eventos adversos graves serão tabulados e resumidos descritivamente (como frequência e percentual, com IC 95%) por grupo de tratamento. As principais medidas de segurança de interesse serão a ocorrência de intervalos QTc prolongados, sintomas extrapiramidais e rigidez muscular. Os dois grupos de tratamento serão comparados nas proporções que exibem esses efeitos adversos pelos testes exatos de Fisher.

- Populações para análise: O conjunto de dados de análise completo será composto por todos os participantes do estudo que atenderam aos critérios de inclusão do estudo e foram tratados com trazodona ou quetiapina. A análise será baseada na intervenção original, independentemente da intervenção real recebida.