Сравнение тразодона и кветиапина при лечении делирия в отделении интенсивной терапии (TQDelirium)

Это одноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование, в котором сравнивали тразодон, кветиапин и плацебо для лечения делирия в отделении интенсивной терапии у взрослых пациентов, поступивших в терапевтическое и хирургическое отделение интенсивной терапии в больнице Кека Университета Южной Калифорнии.

Целью данного исследования является определение эффективности тразодона и кветиапина для лечения делирия в отделении интенсивной терапии и их влияние на результаты лечения пациентов. Поскольку частота делирия в отделении интенсивной терапии высока и имеет серьезные негативные последствия для выживаемости, долгосрочных результатов, когнитивной функции, помимо того, что это ложится тяжелым бременем на ресурсы и затраты системы здравоохранения, крайне необходимы эффективные стратегии лечения делирия. Тразодон — это лекарство, перспективное для лечения делирия, но в настоящее время недостаточно литературы, чтобы рекомендовать его рутинное применение. Основная цель исследователей — определить, является ли тразодон эффективным и безопасным вариантом лечения делирия в отделении интенсивной терапии, приводит ли он к сокращению продолжительности делирия и улучшению результатов по сравнению с участниками, получающими кветиапин.

Предметный скрининг:

Все пациенты будут ежедневно проверяться на предмет соответствия критериям участия в исследовании в течение всего периода исследования. Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, будут включены в исследование после получения информационного листа пациента. Поскольку это является частью стандарта лечения, и лекарства будут назначаться независимо от участия в исследовании, письменное информированное согласие будет отменено.

Медсестры отделения интенсивной терапии будут оценивать всех пациентов на наличие делирия по крайней мере каждые 12 часов, используя инструмент CAM-ICU, в соответствии со стандартом оказания помощи в хирургическом отделении интенсивной терапии (то есть эта оценка будет проводиться независимо от исследования).

Пациенты с диагнозом делирий (положительный результат CAM-ICU), который требует фармакологического вмешательства по решению лечащего врача-реаниматолога и соответствует всем критериям включения и не имеет критериев исключения, будут получать либо тразодон, либо кветиапин.

Схема стратификации: пациенты, которые включены в исследование, соответствуют критериям включения и не имеют критериев исключения и нуждаются в медикаментозном вмешательстве для лечения делирия в отделении интенсивной терапии по решению лечащего врача отделения интенсивной терапии, будут рандомизированы в одну из двух групп исследования. : 1. Тразодон; или 2. Кветиапин. В качестве обсервационного исследования пациенты не будут рандомизированы для вмешательства. Лечащий врач отделения интенсивной терапии определит, какое лекарство назначить пациенту, исходя из своего клинического мнения или предпочтений в отношении лекарств.

Введение исследуемого препарата:

Выбор кветиапина или тразодона для лечения делирия будет сделан лечащим врачом-реаниматологом отделения интенсивной терапии на основании их личных предпочтений или клинических проявлений и истории болезни пациента. Дозировка и частота приема кветиапина или тразодона также будут определяться лечащим врачом-реаниматологом, назначающим лечение, и будут учитываться показатель RASS (шкала ажитации-седации Ричмонда) и тяжесть ажитации пациента. Самая низкая дозировка для обоих препаратов составляет 25 мг, и ее можно титровать и регулировать частоту введения до трех раз в день. Максимальная суточная доза для обоих препаратов составляет 200 мг/сут.

Доза лекарств может быть уменьшена/отменена по усмотрению лечащего врача, если делирий улучшается, у пациента возникают побочные эффекты, вероятно, связанные с исследуемым препаратом, после 14 дней лечения или если пациент выписывается из отделения интенсивной терапии.

Дозу следует отложить, если RASS составляет от -3 до -5/коматозный/не отвечает, или дозу следует уменьшить, если наблюдается повышенная сонливость.

Решение о прекращении приема лекарства будет приниматься лечащим врачом отделения интенсивной терапии, и оно должно быть уменьшено или прекращено по усмотрению лечащего врача-реаниматолога и должно учитывать продолжительность, дозировку и частоту, когда пациент получал лекарство.

Если у пациента наблюдается рефрактерный делирий, несмотря на повышенные дозы или частоту приема тразодона или кветиапина, его следует лечить по усмотрению реаниматолога отделения интенсивной терапии. Реаниматологам рекомендуется следовать алгоритму лечения рефрактерного делирия, описанному ниже, однако это не является обязательным. Ночное обслуживание в отделении интенсивной терапии иногда обеспечивается реаниматологами, которые работают по совместительству или не входят в основную группу отделения интенсивной терапии, и работают в ночную смену только один раз в месяц, и они могут быть не знакомы с этим алгоритмом. Они должны назначать любые лекарства, которые им удобны, чтобы немедленно контролировать симптомы пациента. Таким образом, стандартизированный протокол медикаментозного лечения делирия применяться не будет.

Алгоритм лечения рефрактерного делирия:

• в случае возбуждения:

  1. в первую очередь лечите боль (оптимизируйте обезболивание и поощряйте мультимодальную терапию [нейроаксиальные/регионарные методы, габапентин (нейролептики), НПВП (если это разрешено хирургическим вмешательством), лидокаин gtt или пластыри, ацетаминофен и слабые опиаты (например, трамадол)) — избегайте кетамина, если возможный
  2. Галоперидол в/в 1-10 мг каждые 2 часа ежедневно
  3. если рефрактерность сохраняется, можно попробовать оланзапин 5-10 мг внутрь/сл (сублингвально) x1
  4. Еще рефрактерный старт дексмедетомидин капельно 0,2 мкг-1,4 мкг/кг/час не более 12 часов
  5. если пациент интубирован и рефрактерен ко всему вышеперечисленному, начните капельное введение пропофола 10-80 мг/ч не более 12 часов.
  6. Возможно добавление вальпроевой кислоты
  7. Можно рассмотреть психиатрическую консультацию
  8. Добавьте мелатонин 5-10 мг каждые сутки, чтобы способствовать гигиене сна, в дополнение к шагам 1-7.

• при галлюцинациях:

  1. если пациент не находится в состоянии дистресса - никаких дополнительных фармакологических вмешательств
  2. если пациент находится в состоянии дистресса, можно ввести внутривенно галоперидол 1-10 мг каждые 2 часа в течение короткого периода времени (не более 2 дней)

План статистики/анализа:

- Исходная описательная статистика: исходные характеристики исследуемой популяции будут представлены по группам лечения с использованием обычной описательной статистики, включая пропорции для категориальных переменных и средних значений, а также стандартные отклонения или медианы и межквартильные диапазоны для непрерывных переменных, в зависимости от ситуации, на основе распределения данных. Сравнение исходных переменных будет проводиться между группами лечения с помощью двухвыборочного t-критерия или непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных, в зависимости от ситуации.

-Анализ результатов осуществимости: все результаты осуществимости (коэффициент охвата, заболеваемость делирием среди тех, кто в остальном имеет право на участие, завершение оценок результатов в больнице и после выписки) будут суммированы как частоты, с пропорциями и 95% ДИ.

-Анализ первичных конечных точек эффективности: первичным результатом является продолжительность делирия в отделении интенсивной терапии, измеряемая в днях. Различия в продолжительности делирия между группами лечения будут проанализированы с помощью регрессии Пуассона или отрицательной биномиальной регрессии, если есть признаки чрезмерной дисперсии. Пациенты с эпизодами делирия продолжительностью менее одного дня будут классифицироваться как 0,5 дня. Все модели будут включать группу препаратов (тразодон или кветиапин). Корректирующие ковариаты будут включать возраст и начальную тяжесть делирия как независимые переменные. В этом обсервационном исследовании исследуемые препараты не рандомизированы, а назначаются по решению лечащего врача каждого пациента. Таким образом, причинно-следственная интерпретация эффектов лекарств на исходы ослабляется в той мере, в какой другие факторы пациента, связанные с исходами, влияют на решение врача назначить конкретное лекарство для лечения делирия. Мы решим эту проблему, разработав показатели склонности с использованием модели логистической регрессии (для назначения тразодона по сравнению с кветиапином в качестве бинарной зависимой переменной). Факторы пациента, включая возраст, тяжесть делирия, пол и другие демографические и клинические факторы, оцениваемые на исходном уровне до введения исследуемого препарата, будут использоваться в качестве независимых переменных в модели логистической регрессии; Затем коэффициенты модели будут использоваться для количественной оценки оценки склонности для каждого пациента. Оценка эффекта для исследуемого лечения будет скорректирована с использованием обратного взвешивания вероятности с использованием показателя склонности в качестве весовой переменной. Коэффициенты модели будут возведены в степень, чтобы получить оценочное соотношение частот для сравнения лечения (тразодон против кветиапина) с доверительными интервалами 95%. Референтной группой для сравнения групп лечения будет группа кветиапина (т. е. сравнение тразодона с кветиапином).

-Анализ вторичных конечных точек эффективности: вторичные результаты будут оцениваться в регрессионных моделях с использованием обратного взвешивания вероятности на основе показателей склонности, как описано выше. Бинарные вторичные конечные точки включают долю пациентов с госпитальной смертностью, 28-дневной смертностью, 1-месячной смертностью после выписки, у которых возникли осложнения и которые используют препараты для экстренной помощи. Доля в каждой группе лечения будет суммирована по частотам (в процентах) и сравнена одномерно с помощью точного критерия Фишера и в многомерной модели с помощью логистической регрессии. В моделях логистической регрессии бинарной зависимой переменной будет конкретный результат исследования (например, внутрибольничная смертность). Первичной независимой переменной, представляющей интерес, будет исследуемое лечение, а ковариаты модели будут включать возраст и начальную тяжесть делирия.

Дополнительные вторичные конечные точки включают продолжительность пребывания в больнице, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и продолжительность искусственной вентиляции легких (если применимо). Эти результаты будут проанализированы с помощью Пуассона или отрицательной биномиальной регрессии, как описано в Разделе 13.2.3.

Результаты исследования, которые измеряются ежедневно (тяжесть делирия, измеряемая с помощью CAM-S, продолжительность ночного сна (часы), количество раз пробуждения ночью и качество сна (опросник Ричарда Кэмпбелла сна), будут сравниваться между группами лечения с использованием обобщенных линейных моделей смешанных эффектов. (GLMM). Нормально распределенные непрерывные результаты будут использовать нормальный случайный результат с функцией идентификации связи; подсчет результатов (например, количество раз пробуждения) будет использовать случайную переменную Пуассона с функцией связи журнала. Для каждой модели первичными независимыми переменными будут исследуемая группа лечения, возраст и начальная тяжесть делирия. Время оценки (день оценки, с 0 по 14 день) будет рассматриваться как индикаторная переменная. Основной эффект лечения будет оценивать и тестировать различия в среднем результате в каждой группе исследуемого препарата в течение 14-дневного периода наблюдения. Период взаимодействия лечения по дням будет использоваться для оценки средних значений группы лечения (со стандартными ошибками (SE) и доверительными интервалами) по дням вмешательства.

-Анализ мер безопасности: Количество и процент нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений будут занесены в таблицу и описательно суммированы (как частота и процент, с 95% ДИ) по группам лечения. Основными мерами безопасности, представляющими интерес, будут появление удлиненных интервалов QTc, экстрапирамидных симптомов и мышечной ригидности. Две группы лечения будут сравниваться по пропорциям, демонстрирующим эти побочные эффекты, с помощью точных тестов Фишера.

- Популяции для анализа: полный набор данных для анализа будет состоять из всех участников исследования, которые соответствуют критериям включения в исследование и получали лечение тразодоном или кветиапином. Анализ будет основываться на первоначальном вмешательстве, независимо от фактического полученного вмешательства.