曲唑酮与喹硫平治疗 ICU 谵妄 (TQDelirium)

这是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的试点试验，比较曲唑酮、喹硫平和安慰剂治疗南加州大学凯克医院内科和外科 ICU 内科和外科 ICU 成人 ICU 谵妄的疗效。

本研究的目的是确定曲唑酮和喹硫平治疗 ICU 谵妄的有效性及其对患者预后的影响。 由于 ICU 谵妄的发病率很高，并且对生存、长期结果、认知功能产生深远的负面影响，除了给医疗保健系统资源和成本带来沉重负担外，迫切需要有效的谵妄治疗策略。 曲唑酮是一种有望治疗谵妄的药物，但目前没有足够的文献推荐其常规使用。 研究人员的主要目标是确定曲唑酮是否是 ICU 谵妄管理的有效和安全的治疗选择，以及与接受喹硫平的参与者相比，它是否会导致更短的谵妄持续时间和改善结果。

主题筛选：

在整个研究期间，将每天对所有患者进行研究资格筛选。 符合研究条件的患者将在收到患者信息表后参加研究。 由于这是护理标准的一部分，并且无论是否参与研究都会进行药物治疗，因此将放弃书面知情同意书。

ICU 护士将根据外科 ICU 的护理标准，使用 CAM-ICU 工具至少每 12 小时评估一次所有患者的谵妄情况（即，无论研究如何，都会进行此评估）。

诊断为谵妄（CAM-ICU 阳性）且需要主治重症医师确定的药物干预且符合所有纳入标准且没有排除标准的患者将接受曲唑酮或喹硫平治疗。

分层方案：参加研究、符合纳入标准且没有排除标准且需要药物干预治疗 ICU 谵妄的患者（由主治 ICU 医师确定）将被随机分配到两个研究组之一: 1. 曲唑酮；或 2. 喹硫平。 作为一项观察性研究，患者不会随机接受干预。 主治 ICU 医生将根据他们的临床意见或药物偏好来决定给患者服用哪种药物。

研究药物管理：

选择喹硫平或曲唑酮来治疗谵妄将由 ICU 的主治重症医师根据他们的个人偏好或患者的临床表现和病史做出。 喹硫平或曲唑酮的剂量和频率也将由开处方的主治重症医师决定，并将考虑患者的 RASS（里士满激越-镇静量表）评分和激越严重程度。 两种药物的最低剂量均为 25 毫克，可以逐步增加剂量，并将频率调整为每天最多给药 3 次。 两种药物的最大日剂量为 200 毫克/天。

如果谵妄有所改善、患者在治疗 14 天后出现可能与研究药物相关的副作用，或者如果患者从 ICU 出院，则可以根据 ICU 主治医生的判断减少/停用药物剂量。

如果 RASS 为 -3 至 -5/昏迷/无反应，则应保持剂量，或者如果嗜睡增加，则应减少剂量。

停止用药的决定将由 ICU 主治医师做出，并且应根据主治重症监护医师的判断逐渐减量或停药，并且应考虑患者接受药物治疗的持续时间、剂量和频率。

如果尽管曲唑酮或喹硫平的剂量或频率增加，但患者仍出现难治性谵妄，则应根据 ICU 重症医师的判断进行治疗。 鼓励重症监护医师遵循下文所述的难治性谵妄抢救药物算法，但这不是强制性的。 ICU 夜间覆盖有时由兼职或不属于核心 ICU 组的重症监护医生提供，每月只覆盖一次夜班，他们可能不熟悉这种算法。 他们应该使用他们认为合适的任何药物来立即控制患者出现的症状。 因此，不会采用标准化的谵妄抢救药物方案。

难治性谵妄抢救用药算法：

• 在激动的情况下：

  1. 首先治疗疼痛（优化疼痛管理并鼓励多模式治疗 [椎管内/区域技术、加巴喷丁（安定药）、非甾体抗炎药（如果手术允许）、利多卡因 gtt 或贴剂、对乙酰氨基酚和弱阿片类药物（例如曲马多））——如果出现以下情况，请避免使用氯胺酮可能的
  2. 静脉注射氟哌啶醇 1-10 mg q2hr prn
  3. 如果仍然难治，可以尝试奥氮平 5-10 mg PO/SL（舌下含服）x1
  4. 仍然难治开始右美托咪定滴注 0.2 mcg-1.4 mcg/kg/hr 不超过 12 小时
  5. 如果患者插管且对上述所有方法均无效，则开始滴注异丙酚 10mg/hr-80mg/hr，持续不超过 12 小时
  6. 可以考虑加入丙戊酸
  7. 可考虑心理咨询
  8. 添加褪黑激素 5-10 mg qhs 以促进睡眠卫生，除了步骤 1-7

• 如果出现幻觉：

  1. 如果患者没有痛苦——无需额外的药物干预
  2. 如果患者处于痛苦状态——可以短期使用 IV 氟哌啶醇 1-10 mg q2hr prn（不超过 2 天）

统计/分析计划：

- 基线描述性统计：研究人群的基线特征将由治疗组使用常规描述性统计来呈现，包括分类变量的比例和均值以及连续变量的标准差或中位数和四分位数范围，视数据分布而定。 基线变量的比较将通过双样本 t 检验或连续变量的非参数 Wilcoxon 秩和检验和分类变量的卡方检验或 Fisher 精确检验（视情况而定）在治疗组之间进行。

- 可行性结果分析：所有可行性结果（入组率、其他符合条件者的谵妄发生率、住院和出院后结果评估的完成情况）将总结为频率、比例和 95% CI。

- 主要疗效终点分析：主要结果是 ICU 精神错乱的持续时间（以天为单位）。 如果存在过度分散的证据，将通过泊松回归或负二项式回归分析治疗组之间谵妄持续时间的差异。 谵妄发作持续时间少于 1 天的患者将被归类为 0.5 天。 所有模型都将包括药物组（曲唑酮或喹硫平）。 调整协变量将包括年龄和初始谵妄严重程度作为独立变量。 在这项观察性研究中，研究药物不是随机分配的，而是根据每位患者的主治医生的决定分配的。 因此，药物对结果影响的因果解释被削弱到与结果相关的其他患者因素影响医生决定开出特定药物治疗谵妄的程度。 我们将通过使用逻辑回归模型开发倾向得分来解决这个问题（曲唑酮与喹硫平的给药作为二元因变量）。 患者因素，包括年龄、谵妄严重程度、性别，以及在研究药物给药前在基线评估的其他人口统计学和临床​​因素，将用作逻辑回归模型中的自变量；然后将使用模型系数来量化每个患者的倾向得分。 研究治疗的效果估计将使用逆概率加权进行调整，使用倾向得分作为加权变量。 模型系数将取幂以给出治疗比较（曲唑酮与喹硫平）的估计比率，具有 95% 的置信区间。 治疗组比较的参考组将是喹硫平组（即，比较曲唑酮和喹硫平）。

- 次要疗效终点分析：次要结果将在回归模型中使用基于倾向得分的逆概率加权进行评估，如上所述。 二元次要终点包括住院死亡率、28 天死亡率、出院后 1 个月死亡率、出现并发症和使用急救药物的患者比例。 每个治疗组中的比例将按频率（百分比）汇总，并通过 Fisher 精确检验进行单变量比较，并通过逻辑回归在多变量模型中进行比较。 在逻辑回归模型中，二元因变量将是特定的研究结果（例如，住院死亡率）。 感兴趣的主要独立变量将是研究治疗，模型协变量将包括年龄和初始谵妄严重程度。

其他次要终点包括住院时间、ICU 停留时间和机械通气时间（如果适用）。 如第 13.2.3 节所述，将使用泊松或负二项式回归分析这些结果。

每天测量的研究结果（通过 CAM-S 测量的谵妄严重程度、夜间睡眠持续时间（小时）、夜间醒来的次数和睡眠质量（理查兹坎贝尔睡眠问卷）将使用广义线性混合效应模型在治疗组之间进行比较（GLMM）。 正态分布的连续结果将使用具有识别链接功能的正态随机结果；计数结果（例如，醒来的次数）将使用具有对数链接函数的泊松随机变量。 对于每个模型，主要自变量将是研究治疗组、年龄和初始谵妄严重程度。 评估时间（评估日，从第 0 天到第 14 天）将被视为指示变量。 治疗的主要影响将估计和测试在 14 天的随访期内每个研究药物组的结果平均值的差异。 按天治疗的相互作用项将用于按干预日估计治疗组均值（具有标准误差 (SE) 和置信区间）。

-安全措施分析：不良事件和严重不良事件的数量和百分比将按治疗组制成表格并进行描述性总结（频率和百分比，95% CI）。 感兴趣的主要安全措施将是 QTc 间期延长、锥体外系症状和肌肉僵硬的发生。 将通过 Fisher 精确检验比较两个治疗组表现出这些不利影响的比例。

-用于分析的人群：完整的分析数据集将由所有符合研究纳入标准并接受过曲唑酮或喹硫平治疗的研究参与者组成。 分析将基于最初的干预，而不管实际收到的干预。