Trazodon vs. kvetiapin pro léčbu deliria na JIP (TQDelirium)

Toto je jednocentrová, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná pilotní studie srovnávající trazodon, quetiapin a placebo pro léčbu deliria na JIP u dospělých pacientů přijatých na lékařskou a chirurgickou JIP v Keck Hospital na University of Southern California.

Účelem této studie je stanovit účinnost trazodonu a kvetiapinu v léčbě deliria na JIP a jejich vliv na výsledky pacientů. Vzhledem k tomu, že incidence deliria na JIP je vysoká a má hluboké negativní důsledky na přežití, dlouhodobé výsledky, kognitivní funkce, kromě toho, že to představuje velkou zátěž pro zdroje a náklady systému zdravotní péče, jsou zoufale zapotřebí účinné strategie léčby deliria. Trazodon je lék, který je slibný v léčbě deliria, ale v současné době neexistuje dostatek literatury, která by doporučila jeho rutinní použití. Hlavním cílem výzkumníků je zjistit, zda je trazodon účinnou a bezpečnou léčebnou možností pro léčbu deliria na JIP a zda vede ke kratšímu trvání deliria a lepším výsledkům ve srovnání s účastníky užívajícími kvetiapin.

Prověřování předmětu:

Všichni pacienti budou denně po celou dobu studie testováni na způsobilost ke studii. Pacienti způsobilí pro studii budou do studie zařazeni po obdržení informačního listu pro pacienta. Vzhledem k tomu, že jde o součást standardní péče a léky by byly podávány bez ohledu na účast ve studii, bude upuštěno od písemného informovaného souhlasu.

Sestry na JIP zhodnotí všechny pacienty na delirium nejméně každých 12 hodin pomocí nástroje CAM-JIP v souladu se standardem péče na chirurgické JIP (to znamená, že toto posouzení by bylo prováděno bez ohledu na studii).

Pacienti s diagnózou deliria (pozitivní CAM-ICU), která vyžaduje farmakologickou intervenci, jak stanoví ošetřující intenzivista, a splňují všechna zařazovací kritéria a nemají žádná vylučovací kritéria, dostanou buď trazodon, nebo kvetiapin.

Stratifikační schéma: Pacienti, kteří jsou zařazeni do studie, splňují kritéria pro zařazení a nemají žádná vylučovací kritéria a vyžadují medikamentózní intervenci pro léčbu deliria na JIP, jak určí ošetřující lékař JIP, budou randomizováni do jednoho ze dvou ramen studie : 1. Trazodon; nebo 2. kvetiapin. Jako observační studie nebudou pacienti k intervenci randomizováni. Ošetřující lékař JIP určí, který lék má pacientovi podat na základě jeho klinického názoru nebo lékové preference.

Administrace studijních léků:

Výběr kvetiapinu nebo trazodonu k léčbě deliria provede ošetřující intenzivista pokrývající JIP na základě osobních preferencí nebo klinického obrazu a anamnézy pacienta. Dávkování a četnost buď kvetiapinu nebo trazodonu bude také určena předepisujícím ošetřujícím intenzivistou a bude zohledňovat pacientovo skóre RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) a závažnost agitovanosti. Nejnižší dávka pro oba léky je 25 mg a lze ji titrovat a upravit frekvenci podávání až třikrát denně. Maximální denní dávka pro oba léky je 200 mg/den.

Dávka léků může být snížena/přerušena podle uvážení ošetřujícího JIP, pokud se delirium zlepšuje, pacient pociťuje vedlejší účinky pravděpodobně související se studovaným lékem, po 14 dnech léčby nebo pokud je pacient propuštěn z JIP.

Dávka by měla být ponechána, pokud je RASS -3 až -5/komatóza/nereaguje, nebo by měla být dávka snížena, pokud je zvýšená somnolence.

Rozhodnutí o ukončení léčby učiní ošetřující JIP a mělo by být snižováno nebo vysazeno na základě uvážení ošetřujícího intenzivisty a mělo by zohledňovat dobu trvání, dávkování a frekvenci, kdy pacient léky dostával.

Pokud pacient pociťuje refrakterní delirium navzdory zvýšeným dávkám nebo frekvenci trazodonu nebo kvetiapinu, mělo by být léčeno podle uvážení intenzivisty na JIP. Intenzivistům se doporučuje, aby dodržovali algoritmus refrakterní záchranné medikace deliria, popsaný níže, není však povinný. Noční pokrytí na JIP někdy poskytují intenzivisté, kteří jsou měsíční nebo nejsou součástí základní skupiny JIP a pokrývají noční směnu pouze jednou za měsíc, a nemusí být obeznámeni s tímto algoritmem. Měli by podávat jakékoli léky, které jim vyhovují, aby okamžitě kontrolovali symptomy pacienta. Proto nebude použit standardizovaný protokol záchranné medikace při deliriu.

Algoritmus záchranné medikace refrakterního deliria:

• v případě rozrušení:

  1. nejprve léčit bolest (optimalizovat zvládání bolesti a podporovat multimodální terapii [neuraxiální/regionální techniky, gabapentin (neuroleptika), NSAID (pokud to operace umožňuje), lidokain gtt nebo náplasti, acetaminofen a slabé opiáty (např. tramadol) - vyvarujte se ketaminu, pokud možný
  2. IV haloperidol 1-10 mg q2h prn
  3. pokud je stále refrakterní, můžete zkusit olanzapin 5-10 mg PO/SL (sublingvální) x1
  4. Stále žáruvzdorný start kapací dexmedetomidin 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/hod ne více než 12 hodin
  5. pokud je pacient intubován a refrakterní na vše výše uvedené, začněte kapat propofol 10 mg/h-80 mg/h po dobu ne delší než 12 hodin
  6. Může zvážit přidání kyseliny valproové
  7. Může zvážit psychiatrickou konzultaci
  8. Přidejte melatonin 5-10 mg qhs pro podporu spánkové hygieny, kromě kroků 1-7

• v případě halucinací:

  1. pokud pacient není v tísni - žádné další farmakologické intervence
  2. pokud pacient v tísni může podat IV haloperidol 1-10 mg q2h prn krátkodobě (ne déle než 2 dny)

Plán statistik/analýz:

-Výchozí deskriptivní statistika: Základní charakteristiky studované populace budou prezentovány léčebnou skupinou pomocí konvenční popisné statistiky, včetně podílů pro kategorické proměnné a průměry a standardní odchylky nebo mediány a interkvartilní rozsahy pro spojité proměnné, podle potřeby na základě distribuce dat. Porovnání výchozích proměnných bude provedeno mezi léčebnými skupinami pomocí dvouvýběrového t-testu nebo neparametrického Wilcoxonova rank sum testu pro spojité proměnné a chí-kvadrát nebo Fisherovým exaktním testem pro kategorické proměnné, podle potřeby.

-Analýza výsledků proveditelnosti: Všechny výsledky proveditelnosti (míra zapsaných, výskyt deliria mezi jinak způsobilými osobami, dokončení hodnocení výsledků v nemocnici a po propuštění) budou shrnuty jako frekvence, s podíly a 95% CI.

-Analýza primárních koncových bodů účinnosti: Primárním výsledkem je trvání deliria na JIP měřené ve dnech. Rozdíly v trvání deliria mezi léčebnými skupinami budou analyzovány Poissonovou regresí nebo negativní binomickou regresí, pokud existuje důkaz o nadměrné disperzi. Pacienti s epizodami deliria trvajícími méně než jeden den budou klasifikováni jako 0,5 dne. Všechny modely budou zahrnovat skupinu léků (trazodon nebo quetiapin). Úprava kovariát bude zahrnovat věk a počáteční závažnost deliria jako nezávislé proměnné. V této observační studii nejsou studované léky randomizovány, ale jsou přiděleny na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře každého pacienta. Kauzální interpretace účinků léků na výsledky jsou proto oslabeny do té míry, že rozhodnutí lékaře předepsat konkrétní lék na delirium ovlivňují další faktory pacienta související s výsledky. Tento problém budeme řešit vývojem propensity score pomocí modelu logistické regrese (pro podávání trazodonu vs. quetiapinu jako binární závislé proměnné). Faktory pacienta, včetně věku, závažnosti deliria, pohlaví a dalších demografických a klinických faktorů hodnocených na začátku před podáním studijní medikace, budou použity jako nezávislé proměnné v modelu logistické regrese; modelové koeficienty pak budou použity ke kvantifikaci skóre sklonu pro každého pacienta. Odhad účinku pro studijní léčbu bude upraven pomocí inverzního vážení pravděpodobnosti s použitím skóre sklonu jako vážené proměnné. Koeficienty modelu budou umocněny, aby se získal odhadovaný poměr rychlosti pro srovnání léčby (trazodon vs. kvetiapin) s 95% intervaly spolehlivosti. Referenční skupinou pro srovnání léčebných skupin bude skupina kvetiapinu (tj. porovnání trazodonu a kvetiapinu).

-Analýza sekundárních koncových bodů účinnosti: Sekundární výsledky budou vyhodnoceny v regresních modelech pomocí inverzního vážení pravděpodobnosti na základě skóre sklonu, jak je podrobně popsáno výše. Binární sekundární cílové parametry zahrnují podíl pacientů s hospitalizační mortalitou, 28denní mortalitou, 1měsíční mortalitou po propuštění, u kterých se vyskytly komplikace a kteří užívali záchrannou medikaci. Podíl v každé léčebné skupině bude sumarizován podle četností (procenta) a porovnán jednotně pomocí Fisherova exaktního testu a v modelu s více proměnnými pomocí logistické regrese. V modelech logistické regrese bude binární závislá proměnná konkrétním výsledkem studie (např. úmrtnost v nemocnici). Primární nezávislou proměnnou zájmu bude studovaná léčba a modelové kovariáty budou zahrnovat věk a počáteční závažnost deliria.

Mezi další sekundární cílové parametry patří délka pobytu v nemocnici, délka pobytu na JIP a trvání mechanické ventilace (pokud je to relevantní). Tyto výsledky budou analyzovány pomocí Poissonovy nebo negativní binomické regrese, jak je popsáno v části 13.2.3.

Výsledky studie, které se měří denně (závažnost deliria měřená pomocí CAM-S, délka nočního spánku (hodiny), počet probuzení v noci a kvalita spánku (dotazník spánku Richarda Campbella), budou porovnány mezi léčebnými skupinami pomocí zobecněných lineárních modelů se smíšenými účinky (GLMM). Normálně distribuované spojité výsledky budou používat normální náhodný výsledek s funkcí identifikace odkazu; počet výsledků (např. počet probuzení) bude používat Poissonovu náhodnou proměnnou s funkcí log link. Pro každý model budou primárními nezávislými proměnnými studovaná léčebná skupina, věk a počáteční závažnost deliria. Doba hodnocení (den hodnocení, den 0 až 14) bude považována za indikátorové proměnné. Hlavní účinek léčby bude odhadovat a testovat rozdíly ve středních výsledcích v každé studijní medikační skupině během 14denního období sledování. Interakční termín ošetření po dnech se použije k odhadu průměrů ošetřované skupiny (se standardními chybami (SE) a intervaly spolehlivosti) podle dne intervence.

-Analýza bezpečnostních opatření: Počty a procenta nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod budou uvedeny v tabulce a shrnuty popisně (jako četnost a procento, s 95% CI) podle léčebné skupiny. Mezi hlavní bezpečnostní opatření, která budou předmětem zájmu, bude výskyt prodloužených QTc intervalů, extrapyramidové symptomy a svalová rigidita. Tyto dvě léčebné skupiny budou porovnány na podílech vykazujících tyto nepříznivé účinky pomocí Fisherových exaktních testů.

-Populace pro analýzu: Úplný soubor dat analýzy bude obsahovat všechny účastníky studie, kteří splnili kritéria pro zařazení do studie a byli léčeni buď trazodonem nebo kvetiapinem. Analýza bude vycházet z původní intervence bez ohledu na skutečně přijatou intervenci.