Trazodon vs. Quetiapin til behandling af ICU Delirium (TQDelirium)

Dette er et enkeltcenter, dobbeltblind randomiseret, placebokontrolleret pilotforsøg, der sammenligner trazodon, quetiapin og placebo til behandling af ICU delirium hos voksne patienter indlagt på den medicinske og kirurgiske ICU på Keck Hospital ved University of Southern California.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​trazodon og quetiapin til behandling af ICU delirium og deres virkninger på patientresultater. Da forekomsten af ​​ICU-delirium er høj og har dybtgående negative konsekvenser for overlevelse, langsigtede resultater, kognitiv funktion, ud over at lægge en stor byrde på sundhedssystemets ressourcer og omkostninger, er der et desperat behov for effektive deliriumbehandlingsstrategier. Trazodon er en medicin, der lover i deliriumbehandling, men der er i øjeblikket ikke tilstrækkelig litteratur til at anbefale dets rutinemæssige brug. Efterforskernes hovedformål er at afgøre, om trazodon er en effektiv og sikker behandlingsmulighed til behandling af ICU-delirium, og om det resulterer i kortere deliriumsvarighed og forbedrede resultater sammenlignet med deltagere, der får quetiapin.

Emnescreening:

Alle patienter vil blive screenet for undersøgelsesberettigelse dagligt på runder i hele undersøgelsesperioden. Patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive tilmeldt undersøgelsen efter at have modtaget et patientinformationsark. Da dette er en del af standardbehandlingen, og medicinen vil blive administreret uanset undersøgelsesdeltagelse, frafaldes skriftligt informeret samtykke.

ICU-sygeplejersker vil vurdere alle patienter for delirium mindst hver 12. time ved hjælp af CAM-ICU-værktøjet i overensstemmelse med standarden for pleje på den kirurgiske ICU (dvs. denne vurdering vil blive udført uanset undersøgelsen).

Patienter med en diagnose delirium (CAM-ICU positiv), som kræver farmakologisk intervention som bestemt af den behandlende intensivist, og som opfylder alle inklusionskriterier og ikke har nogen eksklusionskriterier, vil modtage enten trazodon eller quetiapin.

Stratificeringsskema: Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, opfylder inklusionskriterier og ikke har nogen eksklusionskriterier og kræver en medicinintervention til behandling af ICU delirium, som bestemt af den behandlende ICU-læge, vil blive randomiseret til en af ​​to undersøgelsesarme : 1. Trazodon; eller 2. Quetiapin. Som et observationsstudie vil patienter ikke blive randomiseret til interventionen. Den behandlende ICU-læge vil afgøre, hvilken medicin der skal administreres til patienten baseret på deres kliniske mening eller lægemiddelpræference.

Undersøgelse af medicinadministration:

Valget af quetiapin eller trazodon til behandling af delirium vil blive foretaget af den behandlende intensivist, der dækker intensivafdelingen baseret på deres personlige præferencer eller patientens kliniske præsentation og sygehistorie. Doseringen og hyppigheden af ​​enten quetiapin eller trazodon vil også blive bestemt af den ordinerende behandlende intensivist og vil tage hensyn til patientens RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) score og agitationsalvorlighed. Den laveste dosis for begge lægemidler er 25 mg, og den kan titreres op og få frekvensen justeret til at blive administreret op til tre gange om dagen. Den maksimale daglige dosis for begge lægemidler er 200 mg/dag.

Dosis af medikamenterne kan reduceres/afbrydes efter ønske fra intensivafdelingen, hvis deliriet forbedres, patienten oplever bivirkninger, der sandsynligvis er relateret til studielægemidlet, efter 14 dages behandling, eller hvis patienten udskrives fra intensivafdelingen.

Dosis bør holdes, hvis RASS er -3 til -5/komatøs/ikke-reagerende, eller dosis bør nedsættes, hvis der er øget somnolens.

Beslutningen om at stoppe medicinen vil blive truffet af den behandlende intensivafdeling, og den bør nedtrappes eller seponeres baseret på den behandlende intensivists skøn og bør tage højde for varigheden, doseringen og hyppigheden af, at patienten modtog medicinen.

Hvis patienten oplever refraktær delirium på trods af øgede doser eller hyppighed af enten trazodon eller quetiapin, bør det behandles efter ICU-intensivistens skøn. Intensivister opfordres til at følge den refraktære delirium redningsmedicineringsalgoritme, som er beskrevet nedenfor, men den er ikke obligatorisk. ICU-nattedækning leveres nogle gange af intensivister, der er i måneskin eller ikke er en del af den centrale ICU-gruppe, og som kun dækker en nattevagt en gang om måneden, og de er muligvis ikke bekendt med denne algoritme. De bør administrere den medicin, de er fortrolige med, for straks at kontrollere patientens symptomer. En standardiseret delirium redningsmedicineringsprotokol vil således ikke blive anvendt.

Refraktær Delirium Rescue Medication Algoritme:

• i tilfælde af agitation:

  1. behandl smerte først (optimer smertebehandling og tilskynd til multimodal terapi [neuraksiale/regionale teknikker, gabapentin (neuroleptika), NSAID'er (hvis det er tilladt ved kirurgi), lidocain gtt eller plastre, acetaminophen og svage opiater (f.eks. tramadol))-undgå ketamin, hvis muligt
  2. IV haloperidol 1-10 mg q2t prn
  3. hvis den stadig er refraktær, kan du prøve olanzapin 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Stadig ildfast start dexmedetomidin drop 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/time ikke mere end 12 timer
  5. hvis patienten er intuberet og modstandsdygtig overfor alle ovenstående, start propofol-dryp 10 mg/time-80 mg/time i højst 12 timer
  6. Kan overveje at tilføje valproinsyre
  7. Kan overveje psykiatrisk konsultation
  8. Tilføj melatonin 5-10 mg qhs for at fremme søvnhygiejnen, ud over trin 1-7

• i tilfælde af hallucination:

  1. hvis patienten ikke er i nød - ingen yderligere farmakologiske indgreb
  2. hvis patienten er i nød - kan indgive IV haloperidol 1-10 mg hver anden time prn til kortvarig brug (ikke mere end 2 dage)

Statistik/analyseplan:

-Baseline beskrivende statistik: Baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen vil blive præsenteret efter behandlingsgruppe ved hjælp af konventionel deskriptiv statistik, herunder proportioner for kategoriske variabler og middelværdier og standardafvigelser eller medianer og interkvartilintervaller for kontinuerte variable, alt efter hvad der er relevant baseret på datafordelingen. Sammenligninger af baselinevariabler vil blive udført mellem behandlingsgrupper ved hjælp af to-sample t-test eller en ikke-parametrisk Wilcoxon rangsumtest for kontinuerte variable og chi-kvadrat eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler, alt efter hvad der er relevant.

-Analyse af feasibility-resultater: Alle feasibility-resultater (tilmeldingsrate, deliriumforekomst blandt de ellers kvalificerede, færdiggørelse af resultatvurderinger på hospitalet og efter udskrivelsen) vil blive opsummeret som frekvenser med proportioner og 95 % CI'er.

-Analyse af primære effektmål: Det primære resultat er varigheden af ​​ICU delirium målt i dage. Forskelle i varigheden af ​​delirium mellem behandlingsgrupper vil blive analyseret ved Poisson-regression eller negativ binomial regression, hvis der er tegn på overdispersion. Patienter med deliriumsepisoder, der varer mindre end én dag, vil blive klassificeret som 0,5 dage. Alle modeller vil inkludere medicingruppen (trazodon eller quetiapin). Justering af kovariater vil inkludere alder og initial deliriums sværhedsgrad som uafhængige variabler. I denne observationsundersøgelse er undersøgelsesmedicinen ikke randomiseret, men tildelt efter beslutning fra hver patients behandlende læge. Årsagsfortolkninger af medicins effekt på udfald svækkes derfor i det omfang, andre patientfaktorer relateret til udfald påvirker lægens beslutning om at ordinere en bestemt medicin mod delirium. Vi vil løse dette problem ved at udvikle tilbøjelighedsscore ved hjælp af en logistisk regressionsmodel (til administration af trazodon vs quetiapin som den binære afhængige variabel). Patientfaktorer, herunder alder, deliriums sværhedsgrad, køn og andre demografiske og kliniske faktorer vurderet ved baseline før administration af undersøgelsesmedicin vil blive brugt som uafhængige variabler i den logistiske regressionsmodel; modelkoefficienter vil derefter blive brugt til at kvantificere en tilbøjelighedsscore for hver patient. Effektestimatet for undersøgelsesbehandling vil blive justeret ved hjælp af omvendt sandsynlighedsvægtning, med brug af tilbøjelighedsscore som vægtningsvariabel. Modelkoefficienter vil blive eksponentieret for at give det estimerede rateforhold for behandlingssammenligningen (trazodon vs quetiapin) med 95 % konfidensintervaller. Referencegruppen for behandlingsgruppesammenligninger vil være quetiapingruppen (dvs. sammenligne trazodon med quetiapin).

-Analyse af sekundære effektmål: Sekundære resultater vil blive evalueret i regressionsmodeller ved hjælp af invers sandsynlighedsvægtning baseret på tilbøjelighedsscore som beskrevet ovenfor. Binære sekundære endepunkter omfatter andelen af ​​patienter med hospitalsmortalitet, 28-dages mortalitet, 1-måneders mortalitet efter udskrivelse, som oplever komplikationer, og som bruger redningsmedicin. Andelen i hver behandlingsgruppe vil blive opsummeret efter frekvenser (procenter) og sammenlignet univariat ved Fishers eksakte test og i en multivariabel model ved logistisk regression. I de logistiske regressionsmodeller vil den binære afhængige variabel være det særlige undersøgelsesresultat (f.eks. dødelighed på hospitalet). Den primære uafhængige variabel af interesse vil være undersøgelsesbehandlingen, og modelkovariater vil omfatte alder og initial deliriums sværhedsgrad.

Yderligere sekundære endepunkter inkluderer længden af ​​hospitalsophold, længden af ​​ICU-ophold og varigheden af ​​mekanisk ventilation (hvis relevant). Disse resultater vil blive analyseret med Poisson eller negativ binomial regression som beskrevet i afsnit 13.2.3.

Undersøgelsesresultater, der måles dagligt (deliriums sværhedsgrad målt ved CAM-S, natlig søvnvarighed (timer), antal gange vågnet om natten og søvnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) vil blive sammenlignet blandt behandlingsgrupper ved hjælp af generaliserede lineære mixed effects-modeller (GLMM'er). Normalt fordelte kontinuerlige udfald vil bruge et normalt tilfældigt udfald med en identifikationslinkfunktion; tælle resultater (f.eks. antal gange vækket) vil bruge en Poisson tilfældig variabel med en log link funktion. For hver model vil de primære uafhængige variable være undersøgelsesbehandlingsgruppe, alder og initial deliriums sværhedsgrad. Evalueringstidspunkt (vurderingsdag, fra dag 0 til 14) vil blive behandlet som indikatorvariable. Hovedeffekten af ​​behandlingen vil estimere og teste forskelle i gennemsnittet af resultatet i hver undersøgelsesmedicingruppe over den 14-dages opfølgningsperiode. En interaktionsbetegnelse for behandling-for-dag vil blive brugt til at estimere behandlingsgruppegennemsnit (med standardfejl (SE'er) og konfidensintervaller) efter interventionsdag.

- Analyse af sikkerhedsforanstaltninger: Antal og procenter af uønskede hændelser og alvorlige hændelser vil blive opstillet i tabelform og opsummeret beskrivende (som hyppighed og procent, med 95 % CI) efter behandlingsgruppe. Vigtigste sikkerhedsforanstaltninger af interesse vil være forekomsten af ​​forlængede QTc-intervaller, ekstrapyramidale symptomer og muskelstivhed. De to behandlingsgrupper vil blive sammenlignet på forholdet, der udviser disse negative virkninger, ved Fishers eksakte test.

-Populationer til analyse: Det fulde analysedatasæt vil bestå af alle undersøgelsesdeltagere, som har opfyldt undersøgelsens inklusionskriterier og er blevet behandlet med enten trazodon eller quetiapin. Analyse vil være baseret på den oprindelige intervention, uanset den faktiske modtagne intervention.