Trazodone vs Quétiapine pour le traitement du délire en USI (TQDelirium)

Il s'agit d'un essai pilote monocentrique, randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo comparant la trazodone, la quétiapine et un placebo pour le traitement du délire en soins intensifs chez les patients adultes admis aux soins intensifs médicaux et chirurgicaux de l'hôpital Keck de l'Université de Californie du Sud.

Le but de cette étude est de déterminer l'efficacité de la trazodone et de la quétiapine pour le traitement du délire en USI, et leurs effets sur les résultats pour les patients. Étant donné que l'incidence du délire en USI est élevée et a de profondes ramifications négatives sur la survie, les résultats à long terme, la fonction cognitive, en plus d'imposer un lourd fardeau sur les ressources et les coûts du système de santé, des stratégies efficaces de traitement du délire sont désespérément nécessaires. La trazodone est un médicament prometteur dans le traitement du délire, mais la littérature est actuellement insuffisante pour recommander son utilisation systématique. L'objectif principal des chercheurs est de déterminer si la trazodone est une option de traitement efficace et sûre pour la prise en charge du délire en USI, et si elle entraîne une durée plus courte du délire et de meilleurs résultats par rapport aux participants recevant de la quétiapine.

Dépistage des sujets :

Tous les patients feront l'objet d'un dépistage quotidien de l'éligibilité à l'étude tout au long de la période d'étude. Les patients éligibles pour l'étude seront inscrits à l'étude après avoir reçu une fiche d'information patient. Comme cela fait partie de la norme de soins et que les médicaments seraient administrés indépendamment de la participation à l'étude, le consentement éclairé écrit sera supprimé.

Les infirmières des soins intensifs évalueront tous les patients pour le délire au moins toutes les 12 heures, à l'aide de l'outil CAM-ICU, conformément à la norme de soins en soins intensifs chirurgicaux (c'est-à-dire que cette évaluation serait effectuée quelle que soit l'étude).

Les patients ayant un diagnostic de délire (CAM-ICU positif) nécessitant une intervention pharmacologique déterminée par l'intensiviste traitant, et répondant à tous les critères d'inclusion et n'ayant aucun critère d'exclusion, recevront soit de la trazodone, soit de la quétiapine.

Schéma de stratification : les patients qui sont inscrits à l'étude, qui répondent aux critères d'inclusion et qui n'ont pas de critères d'exclusion, et qui nécessitent une intervention médicamenteuse pour le traitement du délire en USI, tel que déterminé par le médecin traitant en USI, seront randomisés dans l'un des deux bras de l'étude : 1. Trazodone; ou 2. Quétiapine. En tant qu'étude observationnelle, les patients ne seront pas randomisés pour l'intervention. Le médecin traitant de l'unité de soins intensifs déterminera quel médicament administrer au patient en fonction de son avis clinique ou de sa préférence médicamenteuse.

Administration des médicaments de l'étude :

Le choix de la quétiapine ou de la trazodone pour traiter le délire sera fait par l'intensiviste traitant couvrant l'USI en fonction de ses préférences personnelles ou de la présentation clinique et des antécédents médicaux du patient. La posologie et la fréquence de la quétiapine ou de la trazodone seront également déterminées par l'intensiviste traitant prescripteur et prendront en compte le score RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) du patient et la sévérité de l'agitation. La dose la plus faible pour les deux médicaments est de 25 mg, et elle peut être augmentée et sa fréquence ajustée pour être administrée jusqu'à trois fois par jour. La posologie quotidienne maximale pour les deux médicaments est de 200 mg/jour.

La dose de médicaments peut être réduite/interrompue à la discrétion de l'unité de soins intensifs si le délire s'améliore, si le patient présente des effets secondaires probablement liés au médicament à l'étude, après 14 jours de traitement ou si le patient sort de l'unité de soins intensifs.

La dose doit être maintenue si le RASS est de -3 à -5/comateux/sans réponse, ou la dose doit être diminuée en cas de somnolence accrue.

La décision d'arrêter le médicament sera prise par l'unité de soins intensifs présente, et elle devrait être réduite ou interrompue à la discrétion de l'intensiviste traitant, et devrait tenir compte de la durée, de la posologie et de la fréquence à laquelle le patient recevait le médicament.

Si le patient présente un délire réfractaire malgré des doses ou une fréquence accrues de trazodone ou de quétiapine, il doit être traité à la discrétion de l'intensiviste des soins intensifs. Les intensivistes sont encouragés à suivre l'algorithme de traitement médicamenteux de secours contre le délire réfractaire, décrit ci-dessous, mais ce n'est pas obligatoire. La couverture nocturne de l'USI est parfois assurée par des intensivistes qui travaillent au clair de lune ou ne font pas partie du groupe de base de l'USI, et ne couvrent qu'un quart de nuit une fois par mois, et ils peuvent ne pas être familiers avec cet algorithme. Ils doivent administrer tous les médicaments avec lesquels ils sont à l'aise pour contrôler immédiatement les symptômes présentés par le patient. Ainsi, un protocole standardisé de médicament de secours contre le délire ne sera pas utilisé.

Algorithme de médicament de sauvetage réfractaire au délire :

• en cas d'agitation :

  1. traiter la douleur en premier (optimiser la gestion de la douleur et encourager la thérapie multimodale [techniques neuraxiales/régionales, gabapentine (neuroleptiques), AINS (si la chirurgie l'autorise), lidocaïne gtt ou patchs, acétaminophène et opiacés faibles (par exemple, tramadol)) - éviter la kétamine si possible
  2. Halopéridol IV 1-10 mg q2hr prn
  3. si toujours réfractaire peut essayer l'olanzapine 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Démarrage toujours réfractaire goutte à goutte de dexmédétomidine 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/h pas plus de 12 heures
  5. si le patient est intubé et réfractaire à tout ce qui précède, commencer le propofol goutte à goutte 10 mg/h-80 mg/h pendant 12 heures au maximum
  6. Peut envisager d'ajouter de l'acide valproïque
  7. Peut envisager une consultation psychiatrique
  8. Ajoutez de la mélatonine 5-10 mg qhs pour favoriser l'hygiène du sommeil, en plus des étapes 1 à 7

• en cas d'hallucination :

  1. si le patient n'est pas en détresse - pas d'interventions pharmacologiques supplémentaires
  2. si le patient est en détresse, peut administrer de l'halopéridol IV 1-10 mg q2hr prn pour une utilisation à court terme (pas plus de 2 jours)

Plan de statistiques/analyse :

-Statistiques descriptives de base : les caractéristiques de base de la population étudiée seront présentées par groupe de traitement à l'aide de statistiques descriptives conventionnelles, y compris les proportions pour les variables catégorielles et les moyennes et les écarts types ou les médianes et les intervalles interquartiles pour les variables continues, selon le cas en fonction de la distribution des données. Les comparaisons des variables de base seront effectuées entre les groupes de traitement par un test t à deux échantillons ou un test de somme des rangs de Wilcoxon non paramétrique pour les variables continues et des tests du chi carré ou exacts de Fisher pour les variables catégorielles, selon le cas.

-Analyse des résultats de faisabilité : tous les résultats de faisabilité (taux d'inscription, incidence du délire parmi les personnes autrement éligibles, achèvement des évaluations des résultats à l'hôpital et après la sortie) seront résumés sous forme de fréquences, avec des proportions et des IC à 95 %.

-Analyse des critères de jugement principaux d'efficacité : le critère de jugement principal est la durée du délire en USI mesurée en jours. Les différences de durée du délire entre les groupes de traitement seront analysées par régression de Poisson ou régression binomiale négative s'il existe des preuves de surdispersion. Les patients présentant des épisodes de délire d'une durée inférieure à un jour seront classés dans la catégorie 0,5 jour. Tous les modèles incluront le groupe de médicaments (trazodone ou quétiapine). Les covariables d'ajustement incluront l'âge et la sévérité initiale du délire comme variables indépendantes. Dans cette étude observationnelle, les médicaments à l'étude ne sont pas randomisés mais sont attribués par décision du médecin traitant de chaque patient. Les interprétations causales des effets des médicaments sur les résultats sont donc affaiblies dans la mesure où d'autres facteurs du patient liés aux résultats influencent la décision du médecin de prescrire un médicament particulier pour le délire. Nous aborderons ce problème en développant des scores de propension à l'aide d'un modèle de régression logistique (pour l'administration de trazodone vs quétiapine comme variable dépendante binaire). Les facteurs du patient, y compris l'âge, la gravité du délire, le sexe et d'autres facteurs démographiques et cliniques évalués au départ avant l'administration du médicament à l'étude seront utilisés comme variables indépendantes dans le modèle de régression logistique ; les coefficients du modèle seront ensuite utilisés pour quantifier un score de propension pour chaque patient. L'estimation de l'effet pour le traitement de l'étude sera ajustée à l'aide d'une pondération de probabilité inverse, en utilisant le score de propension comme variable de pondération. Les coefficients du modèle seront exponentiels pour donner le rapport de taux estimé pour la comparaison de traitement (trazodone vs quétiapine), avec des intervalles de confiance à 95 %. Le groupe de référence pour les comparaisons entre les groupes de traitement sera le groupe quétiapine (c'est-à-dire comparant la trazodone à la quétiapine).

-Analyse des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité : les résultats secondaires seront évalués dans des modèles de régression en utilisant une pondération de probabilité inverse basée sur les scores de propension, comme indiqué ci-dessus. Les critères d'évaluation secondaires binaires comprennent la proportion de patients présentant une mortalité hospitalière, une mortalité à 28 jours, une mortalité à 1 mois après la sortie, qui présentent des complications et qui utilisent des médicaments de secours. La proportion dans chaque groupe de traitement sera résumée par des fréquences (pourcentages) et comparée de manière univariée par le test exact de Fisher et dans un modèle multivarié par régression logistique. Dans les modèles de régression logistique, la variable dépendante binaire sera le résultat particulier de l'étude (par exemple, la mortalité hospitalière). La principale variable indépendante d'intérêt sera le traitement à l'étude et les covariables du modèle comprendront l'âge et la gravité initiale du délire.

Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprennent la durée du séjour à l'hôpital, la durée du séjour en USI et la durée de la ventilation mécanique (le cas échéant). Ces résultats seront analysés avec une régression de Poisson ou une régression binomiale négative comme décrit à la section 13.2.3.

Les résultats de l'étude qui sont mesurés quotidiennement (sévérité du délire mesurée par CAM-S, durée du sommeil nocturne (heures), nombre de réveils nocturnes et qualité du sommeil (Richards Campbell Sleep Questionnaire) seront comparés entre les groupes de traitement à l'aide de modèles linéaires généralisés à effets mixtes (GLMM). Les résultats continus normalement distribués utiliseront un résultat aléatoire normal avec une fonction de lien d'identification ; compter les résultats (par exemple, le nombre de fois réveillés) utilisera une variable aléatoire de Poisson avec une fonction de lien logarithmique. Pour chaque modèle, les principales variables indépendantes seront le groupe de traitement de l'étude, l'âge et la gravité initiale du délire. Le temps d'évaluation (jour de l'évaluation, du jour 0 au jour 14) sera traité comme des variables indicatrices. L'effet principal du traitement permettra d'estimer et de tester les différences dans la moyenne des résultats dans chaque groupe de médicaments à l'étude au cours de la période de suivi de 14 jours. Un terme d'interaction de traitement par jour sera utilisé pour estimer les moyennes des groupes de traitement (avec erreurs standard (ET) et intervalles de confiance) par jour d'intervention.

-Analyse des mesures de sécurité : les nombres et les pourcentages d'événements indésirables et d'événements indésirables graves seront tabulés et résumés de manière descriptive (en fréquence et en pourcentage, avec un IC à 95 %) par groupe de traitement. Les principales mesures de sécurité d'intérêt seront la survenue d'intervalles QTc prolongés, de symptômes extrapyramidaux et de rigidité musculaire. Les deux groupes de traitement seront comparés sur les proportions présentant ces effets indésirables par les tests exacts de Fisher.

- Populations à analyser : l'ensemble de données d'analyse complet sera composé de tous les participants à l'étude qui ont satisfait aux critères d'inclusion de l'étude et ont été traités avec de la trazodone ou de la quétiapine. L'analyse sera basée sur l'intervention initiale, quelle que soit l'intervention réelle reçue.