Trazodone vs Quetiapina per il trattamento del delirio in terapia intensiva (TQDelirium)

Questo è uno studio pilota monocentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che confronta trazodone, quetiapina e placebo per il trattamento del delirio in terapia intensiva in pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva medica e chirurgica presso il Keck Hospital della University of Southern California.

Lo scopo di questo studio è determinare l'efficacia di trazodone e quetiapina per il trattamento del delirio in terapia intensiva e i loro effetti sugli esiti dei pazienti. Poiché l'incidenza del delirio in terapia intensiva è elevata e ha profonde ramificazioni negative sulla sopravvivenza, sugli esiti a lungo termine, sulla funzione cognitiva, oltre a gravare pesantemente sulle risorse e sui costi del sistema sanitario, sono assolutamente necessarie strategie efficaci di trattamento del delirio. Il trazodone è un farmaco promettente nel trattamento del delirio, ma al momento non c'è letteratura sufficiente per raccomandarne l'uso di routine. L'obiettivo principale dei ricercatori è determinare se il trazodone è un'opzione terapeutica efficace e sicura per la gestione del delirio in terapia intensiva e se si traduce in una durata del delirio più breve e risultati migliori rispetto ai partecipanti che ricevono quetiapina.

Proiezione del soggetto:

Tutti i pazienti saranno sottoposti a screening per l'idoneità allo studio ogni giorno durante il periodo di studio. I pazienti idonei per lo studio verranno arruolati nello studio dopo aver ricevuto una scheda informativa per il paziente. Poiché questo fa parte dello standard di cura e i farmaci verrebbero somministrati indipendentemente dalla partecipazione allo studio, il consenso informato scritto sarà revocato.

Gli infermieri di terapia intensiva valuteranno tutti i pazienti per il delirio almeno ogni 12 ore, utilizzando lo strumento CAM-ICU, in conformità con lo standard di cura nell'unità di terapia intensiva chirurgica (ovvero, questa valutazione verrebbe eseguita indipendentemente dallo studio).

I pazienti con una diagnosi di delirio (CAM-ICU positivo) che richiede un intervento farmacologico determinato dall'intensivista curante e soddisfano tutti i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione, riceveranno trazodone o quetiapina.

Schema di stratificazione: i pazienti che sono arruolati nello studio, soddisfano i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione e richiedono un intervento farmacologico per il trattamento del delirio in terapia intensiva, come determinato dal medico curante in terapia intensiva, saranno randomizzati in uno dei due bracci dello studio : 1. Trazodone; o 2. Quetiapina. Come studio osservazionale, i pazienti non saranno randomizzati all'intervento. Il medico curante dell'unità di terapia intensiva determinerà quale farmaco somministrare al paziente in base alla sua opinione clinica o preferenza farmacologica.

Amministrazione del farmaco in studio:

La scelta di quetiapina o trazodone per il trattamento del delirio sarà effettuata dall'intensivista curante che copre l'unità di terapia intensiva in base alle preferenze personali o alla presentazione clinica e alla storia medica del paziente. Il dosaggio e la frequenza di quetiapina o trazodone saranno determinati anche dall'intensivista prescrittore e prenderanno in considerazione il punteggio RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) del paziente e la gravità dell'agitazione. Il dosaggio più basso per entrambi i farmaci è di 25 mg e può essere aumentato e la frequenza regolata per essere somministrata fino a tre volte al giorno. Il dosaggio giornaliero massimo per entrambi i farmaci è di 200 mg/giorno.

La dose dei farmaci può essere ridotta/sospesa a discrezione dell'ICU presente se il delirio sta migliorando, il paziente presenta effetti collaterali probabilmente correlati al farmaco in studio, dopo 14 giorni di trattamento o se il paziente viene dimesso dall'ICU.

La dose deve essere mantenuta se RASS è compreso tra -3 e -5/comatoso/non responsivo, oppure la dose deve essere ridotta se vi è un aumento della sonnolenza.

La decisione di interrompere il trattamento sarà presa dall'unità di terapia intensiva presente e dovrebbe essere ridotta o interrotta in base alla discrezione degli intensivisti presenti e dovrebbe tenere conto della durata, del dosaggio e della frequenza con cui il paziente stava ricevendo il farmaco.

Se il paziente presenta delirio refrattario nonostante l'aumento delle dosi o della frequenza di trazodone o quetiapina, deve essere trattato a discrezione dell'intensivista dell'unità di terapia intensiva. Gli intensivisti sono incoraggiati a seguire l'algoritmo del farmaco di salvataggio del delirio refrattario, descritto di seguito, tuttavia, non è obbligatorio. La copertura notturna in terapia intensiva a volte è fornita da intensivisti che lavorano al chiaro di luna o che non fanno parte del gruppo centrale di terapia intensiva e coprono solo un turno di notte una volta al mese e potrebbero non avere familiarità con questo algoritmo. Dovrebbero somministrare qualsiasi farmaco con cui si sentono a proprio agio per controllare immediatamente i sintomi di presentazione del paziente. Pertanto, non verrà impiegato un protocollo standardizzato di farmaci per il salvataggio del delirio.

Algoritmo del farmaco di salvataggio del delirio refrattario:

• in caso di agitazione:

  1. trattare prima il dolore (ottimizzare la gestione del dolore e incoraggiare la terapia multimodale [tecniche neuroassiali/regionali, gabapentin (neurolettici), FANS (se consentiti dalla chirurgia), lidocaina gtt o cerotti, paracetamolo e oppiacei deboli (ad es. tramadolo))-evitare la ketamina se possibile
  2. Aloperidolo EV 1-10 mg ogni 2 ore al bisogno
  3. se ancora refrattario può provare olanzapina 5-10 mg PO/SL (sublinguale) x1
  4. Ancora refrattario iniziare la fleboclisi di dexmedetomidina 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/ora non più di 12 ore
  5. se il paziente è intubato e refrattario a tutto quanto sopra, iniziare la fleboclisi di propofol 10 mg/h-80 mg/h per non più di 12 ore
  6. Può prendere in considerazione l'aggiunta di acido valproico
  7. Può prendere in considerazione la consultazione psichiatrica
  8. Aggiungi melatonina 5-10 mg qhs per promuovere l'igiene del sonno, oltre ai passaggi 1-7

• in caso di allucinazioni:

  1. se il paziente non è in difficoltà, nessun intervento farmacologico aggiuntivo
  2. se il paziente è in difficoltà, può somministrare aloperidolo EV 1-10 mg q2hr prn per un uso a breve termine (non più di 2 giorni)

Statistiche/Piano di analisi:

-Statistiche descrittive di base: le caratteristiche di base della popolazione in studio saranno presentate per gruppo di trattamento utilizzando statistiche descrittive convenzionali, comprese le proporzioni per variabili e medie categoriali e deviazioni standard o mediane e intervalli interquartili per variabili continue, a seconda dei casi in base alla distribuzione dei dati. I confronti delle variabili di base saranno eseguiti tra i gruppi di trattamento mediante test t a due campioni o un test di somma dei ranghi Wilcoxon non parametrico per variabili continue e test chi-quadrato o test esatti di Fisher per variabili categoriche, a seconda dei casi.

-Analisi dei risultati di fattibilità: tutti i risultati di fattibilità (tasso di arruolamento, incidenza di delirio tra quelli altrimenti idonei, completamento delle valutazioni dei risultati in ospedale e post-dimissione) saranno riassunti come frequenze, con proporzioni e IC al 95%.

-Analisi degli endpoint primari di efficacia: l'esito primario è la durata del delirio in terapia intensiva misurata in giorni. Le differenze nella durata del delirio tra i gruppi di trattamento saranno analizzate mediante regressione di Poisson o regressione binomiale negativa se vi è evidenza di sovradispersione. I pazienti con episodi di delirio che durano meno di un giorno saranno classificati come 0,5 giorni. Tutti i modelli includeranno il gruppo di farmaci (trazodone o quetiapina). L'aggiustamento delle covariate includerà l'età e la gravità del delirio iniziale come variabili indipendenti. In questo studio osservazionale, i farmaci in studio non sono randomizzati ma assegnati su decisione del medico curante di ciascun paziente. Le interpretazioni causali degli effetti dei farmaci sugli esiti sono quindi indebolite nella misura in cui altri fattori del paziente correlati agli esiti influenzano la decisione del medico di prescrivere un particolare farmaco per il delirium. Affronteremo questo problema sviluppando punteggi di propensione utilizzando un modello di regressione logistica (per la somministrazione di trazodone vs quetiapina come variabile dipendente binaria). I fattori del paziente, inclusi età, gravità del delirio, sesso e altri fattori demografici e clinici valutati al basale prima della somministrazione del farmaco in studio saranno utilizzati come variabili indipendenti nel modello di regressione logistica; i coefficienti del modello verranno quindi utilizzati per quantificare un punteggio di propensione per ciascun paziente. La stima dell'effetto per il trattamento in studio sarà aggiustata utilizzando la ponderazione della probabilità inversa, utilizzando il punteggio di propensione come variabile di ponderazione. I coefficienti del modello saranno aumentati a potenza per fornire il rate ratio stimato per il confronto del trattamento (trazodone vs quetiapina), con intervalli di confidenza del 95%. Il gruppo di riferimento per i confronti tra gruppi di trattamento sarà il gruppo quetiapina (ovvero, confronto tra trazodone e quetiapina).

-Analisi degli endpoint secondari di efficacia: gli esiti secondari saranno valutati in modelli di regressione utilizzando la ponderazione della probabilità inversa basata sui punteggi di propensione come descritto sopra. Gli endpoint binari secondari includono la percentuale di pazienti con mortalità intraospedaliera, mortalità a 28 giorni, mortalità a 1 mese dopo la dimissione, che presentano complicanze e che utilizzano farmaci di soccorso. La proporzione in ciascun gruppo di trattamento sarà riassunta per frequenze (percentuali) e confrontata in modo univariato mediante il test esatto di Fisher e in un modello multivariabile mediante regressione logistica. Nei modelli di regressione logistica, la variabile dipendente binaria sarà il particolare risultato dello studio (ad esempio, la mortalità in ospedale). La principale variabile indipendente di interesse sarà il trattamento in studio e le covariate del modello includeranno l'età e la gravità del delirio iniziale.

Ulteriori endpoint secondari includono la durata della degenza ospedaliera, la durata della degenza in terapia intensiva e la durata della ventilazione meccanica (se applicabile). Questi risultati saranno analizzati con la regressione binomiale di Poisson o negativa come descritto nella Sezione 13.2.3.

I risultati dello studio misurati quotidianamente (gravità del delirio misurata da CAM-S, durata del sonno notturno (ore), numero di volte in cui ci si sveglia di notte e qualità del sonno (Richards Campbell Sleep Questionnaire) saranno confrontati tra i gruppi di trattamento utilizzando modelli di effetti misti lineari generalizzati (GLMM). I risultati continui normalmente distribuiti utilizzeranno un risultato casuale normale con una funzione di collegamento di identificazione; i risultati del conteggio (ad esempio, il numero di volte in cui si è svegliato) utilizzeranno una variabile casuale di Poisson con una funzione di collegamento del registro. Per ciascun modello, le principali variabili indipendenti saranno il gruppo di trattamento in studio, l'età e la gravità del delirio iniziale. Il tempo di valutazione (giorno della valutazione, dal giorno 0 al giorno 14) sarà trattato come variabile indicatore. L'effetto principale del trattamento stimerà e testerà le differenze nella media del risultato in ciascun gruppo di farmaci in studio durante il periodo di follow-up di 14 giorni. Verrà utilizzato un termine di interazione di trattamento per giorno per stimare le medie del gruppo di trattamento (con errori standard (SE) e intervalli di confidenza) per giorno di intervento.

-Analisi delle misure di sicurezza: i numeri e le percentuali di eventi avversi ed eventi avversi gravi saranno tabulati e riassunti in modo descrittivo (come frequenza e percentuale, con 95% CI) per gruppo di trattamento. Le principali misure di sicurezza di interesse saranno il verificarsi di intervalli QTc prolungati, sintomi extrapiramidali e rigidità muscolare. I due gruppi di trattamento saranno confrontati sulle proporzioni che presentano questi effetti avversi mediante i test esatti di Fisher.

-Popolazioni per l'analisi: il set di dati completo dell'analisi comprenderà tutti i partecipanti allo studio che hanno soddisfatto i criteri di inclusione dello studio e sono stati trattati con trazodone o quetiapina. L'analisi si baserà sull'intervento originale, indipendentemente dall'effettivo intervento ricevuto.