Trazodona versus quetiapina para el tratamiento del delirio en la UCI (TQDelirium)

Este es un ensayo piloto controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro que compara trazodona, quetiapina y placebo para el tratamiento del delirio en la UCI en pacientes adultos ingresados ​​en la UCI médica y quirúrgica en el Hospital Keck de la Universidad del Sur de California.

El propósito de este estudio es determinar la efectividad de la trazodona y la quetiapina para el tratamiento del delirio en la UCI y sus efectos en los resultados de los pacientes. Dado que la incidencia del delirio en la UCI es alta y tiene profundas ramificaciones negativas en la supervivencia, los resultados a largo plazo, la función cognitiva, además de suponer una pesada carga para los recursos y costes del sistema sanitario, se necesitan desesperadamente estrategias de tratamiento del delirio eficaces. La trazodona es un medicamento prometedor en el tratamiento del delirio, pero actualmente no hay suficiente literatura para recomendar su uso de rutina. El objetivo principal de los investigadores es determinar si la trazodona es una opción de tratamiento eficaz y segura para el tratamiento del delirio en la UCI y si da como resultado una duración más corta del delirio y mejores resultados en comparación con los participantes que reciben quetiapina.

Selección de sujetos:

Se evaluará a todos los pacientes para determinar su elegibilidad para el estudio diariamente en rondas durante todo el período del estudio. Los pacientes elegibles para el estudio se inscribirán en el estudio después de recibir una hoja de información del paciente. Como esto es parte del estándar de atención y los medicamentos se administrarían independientemente de la participación en el estudio, se renunciará al consentimiento informado por escrito.

Las enfermeras de la UCI evaluarán a todos los pacientes para el delirio al menos cada 12 horas, utilizando la herramienta CAM-ICU, de acuerdo con el estándar de atención en la UCI quirúrgica (es decir, esta evaluación se realizaría independientemente del estudio).

Los pacientes con diagnóstico de delirio (CAM-ICU positivo) que requieran intervención farmacológica según lo determine el intensivista a cargo, y cumplan con todos los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión, recibirán trazodona o quetiapina.

Esquema de estratificación: los pacientes que se inscriban en el estudio, cumplan los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión, y requieran una intervención con medicamentos para el tratamiento del delirio en la UCI, según lo determine el médico tratante de la UCI, serán asignados al azar a uno de los dos brazos del estudio. : 1. Trazodona; o 2. Quetiapina. Como estudio observacional, los pacientes no serán asignados aleatoriamente a la intervención. El médico tratante de la UCI determinará qué medicamento administrar al paciente en función de su opinión clínica o preferencia de medicamentos.

Administración de medicamentos del estudio:

La elección de quetiapina o trazodona para tratar el delirio la hará el intensivista de cabecera que cubra la UCI en función de su preferencia personal o de la presentación clínica y la historia clínica del paciente. La dosificación y la frecuencia de quetiapina o trazodona también serán determinadas por el intensivista asistente que prescribe, y tendrán en cuenta la puntuación RASS (Escala de agitación y sedación de Richmond) del paciente y la gravedad de la agitación. La dosis más baja para ambos medicamentos es de 25 mg, y se puede titular y ajustar la frecuencia para administrarse hasta tres veces al día. La dosis diaria máxima para ambos medicamentos es de 200 mg/día.

La dosis de los medicamentos se puede reducir/suspender a discreción de la UCI que asista si el delirio está mejorando, el paciente experimenta efectos secundarios probablemente relacionados con el fármaco del estudio, después de 14 días de tratamiento, o si el paciente es dado de alta de la UCI.

Se debe mantener la dosis si el RASS es de -3 a -5/comatoso/no responde, o se debe disminuir la dosis si aumenta la somnolencia.

La decisión de suspender el medicamento la tomará el asistente de la UCI, y debe reducirse o suspenderse según el criterio de los intensivistas asistentes, y debe tener en cuenta la duración, la dosis y la frecuencia con la que el paciente estaba recibiendo el medicamento.

Si el paciente experimenta delirio refractario a pesar del aumento de las dosis o la frecuencia de trazodona o quetiapina, debe tratarse según el criterio del intensivista de la UCI. Se alienta a los intensivistas a seguir el algoritmo de medicación de rescate de delirio refractario, que se describe a continuación; sin embargo, no es obligatorio. A veces, la cobertura nocturna de la UCI la brindan intensivistas que tienen un segundo empleo o no forman parte del grupo central de la UCI, y solo cubren un turno de noche una vez al mes, y es posible que no estén familiarizados con este algoritmo. Deben administrar cualquier medicamento con el que se sientan cómodos para controlar de inmediato los síntomas que presenta el paciente. Por lo tanto, no se empleará un protocolo de medicación de rescate de delirio estandarizado.

Algoritmo de medicación de rescate de delirio refractario:

• en caso de agitación:

  1. trate el dolor primero (optimice el manejo del dolor y fomente la terapia multimodal [técnicas neuroaxiales/regionales, gabapentina (neurolépticos), AINE (si lo permite la cirugía), lidocaína gtt o parches, paracetamol y opiáceos débiles (p. ej., tramadol)); evite la ketamina si posible
  2. Haloperidol intravenoso, 1-10 mg cada 2 h prn
  3. si aún es refractario, puede probar con olanzapina 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Todavía refractario iniciar goteo de dexmedetomidina 0.2 mcg-1.4 mcg/kg/hr no más de 12 hrs
  5. si el paciente está intubado y refractario a todo lo anterior, inicie goteo de propofol 10 mg/h-80 mg/h durante no más de 12 horas
  6. Puede considerar agregar ácido valproico
  7. Puede considerar una consulta psiquiátrica
  8. Agregue melatonina 5-10 mg qhs para promover la higiene del sueño, además de los pasos 1-7

• en caso de alucinación:

  1. si el paciente no está angustiado, no hay intervenciones farmacológicas adicionales
  2. si el paciente está angustiado, puede administrar haloperidol IV 1-10 mg q2hr prn para uso a corto plazo (no más de 2 días)

Estadísticas/Plan de Análisis:

-Estadísticas descriptivas de referencia: las características de referencia de la población de estudio se presentarán por grupo de tratamiento utilizando estadísticas descriptivas convencionales, incluidas proporciones para variables categóricas y medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos para variables continuas, según corresponda en función de la distribución de datos. Las comparaciones de las variables iniciales se realizarán entre los grupos de tratamiento mediante la prueba t de dos muestras o una prueba de suma de rangos de Wilcoxon no paramétrica para variables continuas y chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher para variables categóricas, según corresponda.

-Análisis de los resultados de viabilidad: todos los resultados de viabilidad (tasa de inscripción, incidencia de delirio entre los que de otro modo serían elegibles, finalización de las evaluaciones de resultados en el hospital y posteriores al alta) se resumirán como frecuencias, con proporciones e IC del 95 %.

-Análisis de los puntos finales primarios de eficacia: el resultado primario es la duración del delirio en la UCI medida en días. Las diferencias en la duración del delirio entre los grupos de tratamiento se analizarán mediante regresión de Poisson o regresión binomial negativa si hay evidencia de dispersión excesiva. Los pacientes con episodios de delirio de menos de un día se clasificarán como de 0,5 días. Todos los modelos incluirán el grupo de medicamentos (trazodona o quetiapina). Las covariables de ajuste incluirán la edad y la gravedad del delirio inicial como variables independientes. En este estudio observacional, los medicamentos del estudio no son aleatorios, sino que se asignan por decisión del médico tratante de cada paciente. Por lo tanto, las interpretaciones causales de los efectos de los medicamentos sobre los resultados se debilitan en la medida en que otros factores del paciente relacionados con los resultados influyen en la decisión del médico de recetar un medicamento particular para el delirio. Abordaremos este problema mediante el desarrollo de puntajes de propensión utilizando un modelo de regresión logística (para la administración de trazodona frente a quetiapina como variable dependiente binaria). Los factores del paciente, incluidos la edad, la gravedad del delirio, el sexo y otros factores demográficos y clínicos evaluados al inicio del estudio antes de la administración del medicamento del estudio, se utilizarán como variables independientes en el modelo de regresión logística; luego se utilizarán los coeficientes del modelo para cuantificar una puntuación de propensión para cada paciente. La estimación del efecto para el tratamiento del estudio se ajustará utilizando la ponderación de probabilidad inversa, utilizando la puntuación de propensión como variable de ponderación. Los coeficientes del modelo se exponenciarán para dar el cociente de tasas estimado para la comparación de tratamientos (trazodona frente a quetiapina), con intervalos de confianza del 95 %. El grupo de referencia para las comparaciones de grupos de tratamiento será el grupo de quetiapina (es decir, comparar trazodona con quetiapina).

-Análisis de criterios de valoración de eficacia secundarios: los resultados secundarios se evaluarán en modelos de regresión utilizando una ponderación de probabilidad inversa basada en puntuaciones de propensión, como se detalla anteriormente. Los criterios de valoración secundarios binarios incluyen la proporción de pacientes con mortalidad hospitalaria, mortalidad a los 28 días, mortalidad al mes posterior al alta, que experimentan complicaciones y que utilizan medicamentos de rescate. La proporción en cada grupo de tratamiento se resumirá por frecuencias (porcentajes) y se comparará univariadamente mediante la prueba exacta de Fisher y en un modelo multivariable mediante regresión logística. En los modelos de regresión logística, la variable dependiente binaria será el resultado particular del estudio (p. ej., mortalidad hospitalaria). La principal variable independiente de interés será el tratamiento del estudio y las covariables del modelo incluirán la edad y la gravedad inicial del delirio.

Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyen la duración de la estancia en el hospital, la duración de la estancia en la UCI y la duración de la ventilación mecánica (si corresponde). Estos resultados se analizarán con regresión de Poisson o binomial negativa, como se describe en la Sección 13.2.3.

Los resultados del estudio que se miden diariamente (gravedad del delirio medida por CAM-S, duración del sueño nocturno (horas), número de veces que se despierta por la noche y calidad del sueño (Cuestionario del sueño de Richards Campbell) se compararán entre los grupos de tratamiento utilizando modelos de efectos mixtos lineales generalizados (GLMM). Los resultados continuos normalmente distribuidos utilizarán un resultado aleatorio normal con una función de vínculo de identificación; los resultados del recuento (p. ej., el número de veces que se ha despertado) utilizarán una variable aleatoria de Poisson con una función de enlace de registro. Para cada modelo, las principales variables independientes serán el grupo de tratamiento del estudio, la edad y la gravedad inicial del delirio. El tiempo de evaluación (día de evaluación, del día 0 al 14) será tratado como variable indicadora. El efecto principal del tratamiento estimará y evaluará las diferencias en la media del resultado en cada grupo de medicación del estudio durante el período de seguimiento de 14 días. Se utilizará un término de interacción de tratamiento por día para estimar las medias de los grupos de tratamiento (con errores estándar [EE] e intervalos de confianza) por día de intervención.

-Análisis de las medidas de seguridad: los números y porcentajes de eventos adversos y eventos adversos graves se tabularán y resumirán de forma descriptiva (como frecuencia y porcentaje, con un IC del 95 %) por grupo de tratamiento. Las principales medidas de seguridad de interés serán la aparición de intervalos QTc prolongados, síntomas extrapiramidales y rigidez muscular. Los dos grupos de tratamiento se compararán en las proporciones que presentan estos efectos adversos mediante las pruebas exactas de Fisher.

-Poblaciones para el análisis: el conjunto de datos de análisis completo estará compuesto por todos los participantes del estudio que hayan cumplido con los criterios de inclusión del estudio y hayan sido tratados con trazodona o quetiapina. El análisis se basará en la intervención original, independientemente de la intervención real recibida.