Trazodon versus Quetiapine voor de behandeling van ICU-delirium (TQDelirium)

Dit is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proefstudie waarin trazodon, quetiapine en placebo worden vergeleken voor de behandeling van ICU-delier bij volwassen patiënten die zijn opgenomen op de medische en chirurgische ICU van het Keck Hospital van de University of Southern California.

Het doel van deze studie is het bepalen van de effectiviteit van trazodon en quetiapine voor de behandeling van delier op de IC en hun effecten op de patiëntuitkomsten. Aangezien de incidentie van delier op de intensive care hoog is en ingrijpende negatieve gevolgen heeft voor de overleving, de langetermijnresultaten en de cognitieve functie, naast een zware belasting van de middelen en kosten van het gezondheidszorgsysteem, zijn effectieve behandelingsstrategieën voor delier hard nodig. Trazodon is een medicijn dat veelbelovend is bij de behandeling van delirium, maar er is momenteel onvoldoende literatuur om routinematig gebruik aan te bevelen. Het hoofddoel van de onderzoekers is om te bepalen of trazodon een effectieve en veilige behandelingsoptie is voor de behandeling van delier op de IC, en of het resulteert in een kortere deliriumduur en betere resultaten in vergelijking met deelnemers die quetiapine krijgen.

Onderwerpscreening:

Alle patiënten zullen tijdens de studieperiode dagelijks worden gescreend op geschiktheid voor de studie. Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen in de studie worden opgenomen na ontvangst van een patiënteninformatieblad. Aangezien dit deel uitmaakt van de zorgstandaard en de medicijnen worden toegediend ongeacht deelname aan de studie, wordt afgezien van schriftelijke geïnformeerde toestemming.

IC-verpleegkundigen zullen alle patiënten ten minste elke 12 uur beoordelen op delirium, met behulp van de CAM-ICU-tool , in overeenstemming met de zorgstandaard op de chirurgische ICU (dat wil zeggen, deze beoordeling zou ongeacht het onderzoek worden uitgevoerd).

Patiënten met een diagnose van delirium (CAM-ICU-positief) waarvoor farmacologische interventie vereist is zoals bepaald door de behandelend intensivist, en die aan alle inclusiecriteria voldoen en geen exclusiecriteria hebben, zullen trazodon of quetiapine krijgen.

Stratificatieschema: Patiënten die deelnemen aan de studie, voldoen aan de inclusiecriteria en geen exclusiecriteria hebben en een medicatie-interventie nodig hebben voor de behandeling van IC-delirium, zoals bepaald door de behandelend IC-arts, worden gerandomiseerd naar een van de twee onderzoeksarmen : 1. Trazodon; of 2. Quetiapine. Als een observationele studie zullen patiënten niet gerandomiseerd worden voor de interventie. De behandelend IC-arts bepaalt op basis van diens klinisch oordeel of medicijnvoorkeur welke medicatie aan de patiënt moet worden toegediend.

Studie Medicatie Administratie:

De keuze tussen quetiapine of trazodon voor de behandeling van delirium wordt gemaakt door de behandelend intensivist die de ICU dekt op basis van hun persoonlijke voorkeur of de klinische presentatie en medische geschiedenis van de patiënt. De dosering en frequentie van quetiapine of trazodon zal ook worden bepaald door de voorschrijvende behandelend intensivist en zal rekening houden met de RASS-score (Richmond Agitation-Sedation Scale) en de ernst van de agitatie van de patiënt. De laagste dosering voor beide medicijnen is 25 mg, en deze kan worden getitreerd en de frequentie kan worden aangepast om tot drie keer per dag te worden toegediend. De maximale dagelijkse dosering voor beide medicijnen is 200 mg / dag.

De dosis van de medicijnen kan worden verlaagd/gestaakt naar goeddunken van de ICU die aanwezig is als het delirium verbetert, de patiënt bijwerkingen ervaart die waarschijnlijk verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel, na 14 dagen behandeling, of als de patiënt wordt ontslagen van de ICU.

De dosis moet worden aangehouden als RASS -3 tot -5/comateus/niet-reagerend is, of de dosis moet worden verlaagd als er sprake is van toegenomen slaperigheid.

De beslissing om de medicatie te stoppen zal worden genomen door de behandelend IC, en moet worden afgebouwd of stopgezet op basis van het oordeel van de behandelend intensivist, en er moet rekening worden gehouden met de duur, dosering en frequentie dat de patiënt de medicatie kreeg.

Als de patiënt refractair delier ervaart ondanks verhoogde doses of frequentie van trazodon of quetiapine, moet dit worden behandeld volgens het oordeel van de IC-intensivist. Intensivisten worden aangemoedigd om het refractaire delirium-reddingsmedicatie-algoritme te volgen, dat hieronder wordt beschreven, maar het is niet verplicht. ICU-nachtdekking wordt soms geleverd door intensivisten die maanlicht hebben of geen deel uitmaken van de kern-IC-groep, en slechts één keer per maand een nachtdienst dekken, en ze zijn misschien niet bekend met dit algoritme. Ze moeten alle medicijnen toedienen waarmee ze zich prettig voelen om de symptomen van de patiënt onmiddellijk onder controle te krijgen. Er zal dus geen gestandaardiseerd protocol voor reddingsmedicatie voor delirium worden gebruikt.

Refractair Delirium Rescue Medicatie-algoritme:

• bij onrust:

  1. behandel eerst pijn (optimaliseer pijnbeheer en moedig multimodale therapie aan [neuraxiale/regionale technieken, gabapentine (neuroleptica), NSAID's (indien toegestaan ​​door een operatie), lidocaïne gtt of pleisters, paracetamol en zwakke opiaten (bijv. tramadol)) - vermijd ketamine als mogelijk
  2. IV haloperidol 1-10 mg q2hr prn
  3. als het nog steeds refractair is, kunt u olanzapine 5-10 mg PO/SL (sublinguaal) x1 proberen
  4. Nog steeds refractaire start dexmedetomidine infuus 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/uur niet meer dan 12 uur
  5. als de patiënt geïntubeerd is en refractair is voor al het bovenstaande, start dan propofol infuus 10 mg / uur - 80 mg / uur gedurende niet meer dan 12 uur
  6. Overweeg om valproïnezuur toe te voegen
  7. Overweeg psychiatrisch consult
  8. Voeg melatonine 5-10 mg qhs toe om de slaaphygiëne te bevorderen, naast stap 1-7

• bij hallucinatie:

  1. als de patiënt niet in nood verkeert - geen aanvullende farmacologische interventies
  2. als de patiënt in nood is, kan IV haloperidol 1-10 mg elke 2 uur prn toedienen voor kortdurend gebruik (niet meer dan 2 dagen)

Statistieken/analyseplan:

Beschrijvende basisstatistieken: de basislijnkenmerken van de onderzoekspopulatie zullen per behandelingsgroep worden gepresenteerd met behulp van conventionele beschrijvende statistieken, inclusief verhoudingen voor categorische variabelen en gemiddelden en standaarddeviaties of medianen en interkwartielbereiken voor continue variabelen, naargelang van toepassing op basis van de gegevensdistributie. Vergelijkingen van basislijnvariabelen zullen worden uitgevoerd tussen behandelingsgroepen door middel van een t-test met twee steekproeven of een niet-parametrische Wilcoxon-rangsomtest voor continue variabelen en chikwadraat- of Fisher's exact-testen voor categorische variabelen, al naargelang van toepassing.

-Analyse van haalbaarheidsresultaten: alle haalbaarheidsresultaten (inschrijvingspercentage, incidentie van delirium onder degenen die anderszins in aanmerking komen, voltooiing van evaluaties van de resultaten in het ziekenhuis en na ontslag) zullen worden samengevat als frequenties, met proporties en 95%-BI's.

-Analyse van primaire werkzaamheidseindpunten: de primaire uitkomstmaat is de duur van het delier op de IC, gemeten in dagen. Verschillen in de duur van delirium tussen behandelingsgroepen zullen worden geanalyseerd door middel van Poisson-regressie of negatieve binominale regressie als er aanwijzingen zijn voor overspreiding. Patiënten met deliriumepisodes die minder dan een dag duren, worden geclassificeerd als 0,5 dagen. Alle modellen bevatten de medicatiegroep (trazodon of quetiapine). Bij het aanpassen van covariaten worden leeftijd en aanvankelijke ernst van het delirium als onafhankelijke variabelen opgenomen. In deze observationele studie worden de studiemedicatie niet gerandomiseerd, maar toegewezen door de behandelend arts van elke patiënt. Causale interpretaties van de effecten van medicijnen op uitkomsten worden daarom afgezwakt in de mate dat andere patiëntfactoren die verband houden met uitkomsten de beslissing van de arts beïnvloeden om een ​​bepaald medicijn voor delirium voor te schrijven. We zullen dit probleem aanpakken door propensity-scores te ontwikkelen met behulp van een logistisch regressiemodel (voor toediening van trazodon versus quetiapine als de binaire afhankelijke variabele). Patiëntfactoren, waaronder leeftijd, ernst van het delirium, geslacht en andere demografische en klinische factoren die bij aanvang zijn beoordeeld voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie, zullen worden gebruikt als onafhankelijke variabelen in het logistische regressiemodel; modelcoëfficiënten zullen vervolgens worden gebruikt om een ​​propensityscore voor elke patiënt te kwantificeren. De effectschatting voor studiebehandeling zal worden aangepast met behulp van inverse probabiliteitsweging, waarbij de propensityscore als wegingsvariabele wordt gebruikt. Modelcoëfficiënten zullen worden geëxponentieerd om de geschatte snelheidsverhouding voor de behandelingsvergelijking (trazodon versus quetiapine) te geven, met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De referentiegroep voor vergelijkingen van behandelingsgroepen zal de quetiapinegroep zijn (d.w.z. het vergelijken van trazodon met quetiapine).

-Analyse van secundaire werkzaamheidseindpunten: Secundaire uitkomsten zullen worden geëvalueerd in regressiemodellen met behulp van omgekeerde waarschijnlijkheidsweging op basis van propensity-scores zoals hierboven beschreven. Binaire secundaire eindpunten omvatten het percentage patiënten met mortaliteit in het ziekenhuis, mortaliteit na 28 dagen, mortaliteit binnen één maand na ontslag, die complicaties ervaren en die noodmedicatie gebruiken. Het aandeel in elke behandelingsgroep zal worden samengevat in frequenties (procenten) en univariaat worden vergeleken met de Fisher's exact-test en in een multivariabel model met logistische regressie. In de logistische regressiemodellen zal de binaire afhankelijke variabele de specifieke studie-uitkomst zijn (bijvoorbeeld sterfte in het ziekenhuis). De belangrijkste onafhankelijke variabele die van belang is, is de studiebehandeling en modelcovariaten omvatten leeftijd en aanvankelijke ernst van het delirium.

Aanvullende secundaire eindpunten zijn onder meer de duur van het ziekenhuisverblijf, de duur van het verblijf op de IC en de duur van mechanische beademing (indien van toepassing). Deze uitkomsten zullen worden geanalyseerd met Poisson of negatieve binominale regressie zoals beschreven in Sectie 13.2.3.

Studieresultaten die dagelijks worden gemeten (ernst delirium gemeten met CAM-S, nachtelijke slaapduur (uren), aantal keren 's nachts wakker worden en slaapkwaliteit (Richards Campbell Sleep Questionnaire) zullen worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM's). Normaal verdeelde continue uitkomsten gebruiken een normale willekeurige uitkomst met een identificatielinkfunctie; teluitkomsten (bijv. aantal keren wakker worden) gebruikt een willekeurige Poisson-variabele met een loglinkfunctie. Voor elk model zijn de primaire onafhankelijke variabelen de onderzoeksbehandelingsgroep, leeftijd en aanvankelijke ernst van het delirium. Beoordelingstijd (dag van beoordeling, van dag 0 tot 14) wordt behandeld als indicatorvariabelen. Het belangrijkste effect van de behandeling zal de verschillen in het gemiddelde van de uitkomst in elke onderzoeksmedicatiegroep gedurende de follow-upperiode van 14 dagen schatten en testen. Een interactieterm van behandeling per dag zal worden gebruikt om de gemiddelden van de behandelingsgroep (met standaardfouten (SE's) en betrouwbaarheidsintervallen) per interventiedag te schatten.

-Analyse van veiligheidsmaatregelen: Aantallen en percentages van ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen zullen worden getabelleerd en beschrijvend worden samengevat (als frequentie en percentage, met 95% BI) per behandelingsgroep. Belangrijke veiligheidsmaatregelen die van belang zijn, zijn het optreden van verlengde QTc-intervallen, extrapiramidale symptomen en spierstijfheid. De twee behandelingsgroepen zullen worden vergeleken op basis van de verhoudingen die deze nadelige effecten vertonen door middel van Fisher's exact tests.

-Populaties voor analyse: de volledige analysegegevensset zal bestaan ​​uit alle studiedeelnemers die aan de studie-inclusiecriteria hebben voldaan en zijn behandeld met trazodon of quetiapine. De analyse zal gebaseerd zijn op de oorspronkelijke interventie, ongeacht de werkelijk ontvangen interventie.