Trazodon vs. Quetiapin zur Behandlung von Delirium auf der Intensivstation (TQDelirium)

Dies ist eine monozentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie zum Vergleich von Trazodon, Quetiapin und Placebo zur Behandlung von Delir auf der Intensivstation bei erwachsenen Patienten, die auf der medizinischen und chirurgischen Intensivstation des Keck Hospital der University of Southern California aufgenommen wurden.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von Trazodon und Quetiapin zur Behandlung von Delir auf der Intensivstation und ihre Auswirkungen auf die Patientenergebnisse zu bestimmen. Da das Delir auf der Intensivstation häufig vorkommt und tiefgreifende negative Auswirkungen auf das Überleben, die Langzeitergebnisse und die kognitive Funktion hat und darüber hinaus die Ressourcen und Kosten des Gesundheitssystems stark belastet, werden wirksame Behandlungsstrategien für das Delir dringend benötigt. Trazodon ist ein Medikament, das bei der Delirbehandlung vielversprechend ist, aber es gibt derzeit nicht genügend Literatur, um seine routinemäßige Anwendung zu empfehlen. Das Hauptziel der Prüfärzte besteht darin, festzustellen, ob Trazodon eine wirksame und sichere Behandlungsoption für die Behandlung von Delirien auf der Intensivstation ist und ob es im Vergleich zu Teilnehmern, die Quetiapin erhalten, zu einer kürzeren Deliriumsdauer und besseren Ergebnissen führt.

Themenscreening:

Alle Patienten werden während des gesamten Studienzeitraums täglich in Runden auf ihre Eignung für die Studie untersucht. Patienten, die für die Studie in Frage kommen, werden nach Erhalt eines Patienteninformationsblatts in die Studie aufgenommen. Da dies Teil der Standardbehandlung ist und die Medikamente unabhängig von der Studienteilnahme verabreicht würden, wird auf eine schriftliche Einverständniserklärung verzichtet.

Die Krankenschwestern der Intensivstation werden alle Patienten mindestens alle 12 Stunden mit dem CAM-ICU-Tool auf Delirium in Übereinstimmung mit dem Pflegestandard auf der chirurgischen Intensivstation untersuchen (d. h. diese Bewertung würde unabhängig von der Studie durchgeführt).

Patienten mit einer Delir-Diagnose (CAM-ICU-positiv), die eine pharmakologische Intervention erfordert, wie vom behandelnden Intensivarzt festgelegt, und die alle Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien haben, erhalten entweder Trazodon oder Quetiapin.

Stratifizierungsschema: Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, die Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien haben und eine medikamentöse Intervention zur Behandlung des Delirs auf der Intensivstation benötigen, wie vom behandelnden Arzt der Intensivstation festgelegt, werden randomisiert einem von zwei Studienarmen zugeteilt : 1. Trazodon; oder 2. Quetiapin. Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, werden die Patienten für die Intervention nicht randomisiert. Der behandelnde Arzt auf der Intensivstation entscheidet auf der Grundlage seiner klinischen Meinung oder Medikamentenpräferenz, welches Medikament dem Patienten verabreicht werden soll.

Verabreichung von Studienmedikamenten:

Die Wahl von Quetiapin oder Trazodon zur Behandlung von Delirium wird vom behandelnden Intensivmediziner, der die Intensivstation abdeckt, basierend auf seinen persönlichen Vorlieben oder dem klinischen Erscheinungsbild und der Krankengeschichte des Patienten getroffen. Die Dosierung und Häufigkeit von Quetiapin oder Trazodon wird ebenfalls vom verschreibenden behandelnden Intensivmediziner bestimmt und berücksichtigt den RASS-Score (Richmond Agitation-Sedation Scale) des Patienten und die Schwere der Agitation. Die niedrigste Dosierung für beide Medikamente beträgt 25 mg und kann auftitriert und in der Häufigkeit auf bis zu dreimal täglich verabreicht werden. Die maximale Tagesdosis für beide Medikamente beträgt 200 mg/Tag.

Die Dosis der Medikamente kann nach 14-tägiger Behandlung nach Ermessen der Intensivstation reduziert/abgesetzt werden, wenn sich das Delirium bessert, der Patient Nebenwirkungen erfährt, die wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängen, oder wenn der Patient von der Intensivstation entlassen wird.

Die Dosis sollte beibehalten werden, wenn RASS -3 bis -5/komatös/nicht ansprechbar ist, oder die Dosis sollte verringert werden, wenn es zu erhöhter Somnolenz kommt.

Die Entscheidung, das Medikament abzusetzen, wird von der behandelnden Intensivstation getroffen, und es sollte nach Ermessen des behandelnden Intensivarztes ausgeschlichen oder abgesetzt werden, und sollte die Dauer, Dosierung und Häufigkeit, mit der der Patient das Medikament erhielt, berücksichtigen.

Wenn der Patient trotz erhöhter Dosen oder Häufigkeit von entweder Trazodon oder Quetiapin ein refraktäres Delirium erleidet, sollte es nach Ermessen des Intensivmediziners auf der Intensivstation behandelt werden. Intensivmedizinern wird empfohlen, den unten beschriebenen Algorithmus zur Notfallmedikation für ein feuerfestes Delir zu befolgen, dies ist jedoch nicht zwingend erforderlich. Die Nachtversorgung auf der Intensivstation wird manchmal von Intensivmedizinern angeboten, die nebenbei arbeiten oder nicht zur Kerngruppe der Intensivstation gehören und nur einmal im Monat eine Nachtschicht abdecken, und sie sind möglicherweise nicht mit diesem Algorithmus vertraut. Sie sollten alle Medikamente verabreichen, mit denen sie vertraut sind, um die Symptome des Patienten sofort zu kontrollieren. Daher wird kein standardisiertes Notfallmedikationsprotokoll für Delirien verwendet.

Rettungsmedikationsalgorithmus für refraktäres Delirium:

• bei Aufregung:

  1. behandeln Sie zuerst die Schmerzen (optimieren Sie das Schmerzmanagement und fördern Sie eine multimodale Therapie [neuraxiale/regionale Techniken, Gabapentin (Neuroleptika), NSAIDs (falls durch die Operation erlaubt), Lidocain-GTT oder -Pflaster, Paracetamol und schwache Opiate (z. B. Tramadol)) – vermeiden Sie Ketamin, wenn möglich
  2. IV Haloperidol 1-10 mg q2hr prn
  3. wenn immer noch refraktär, kann Olanzapin 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1 versuchen
  4. Noch refraktärer Start Dexmedetomidin Tropf 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/h nicht mehr als 12 Std
  5. Wenn der Patient intubiert und auf alle oben genannten Maßnahmen nicht anspricht, beginnen Sie mit der Tropfbehandlung mit Propofol 10 mg/h bis 80 mg/h für nicht mehr als 12 Stunden
  6. Eventuell Valproinsäure hinzufügen
  7. Kann eine psychiatrische Beratung in Erwägung ziehen
  8. Fügen Sie Melatonin 5-10 mg qhs hinzu, um die Schlafhygiene zusätzlich zu den Schritten 1-7 zu fördern

• bei Halluzination:

  1. wenn der Patient nicht in Not ist – keine zusätzlichen pharmakologischen Interventionen
  2. wenn der Patient in Not ist, kann Haloperidol i.v. 1–10 mg q2hr prn für eine kurzfristige Anwendung (nicht länger als 2 Tage) verabreichen

Statistik/Analyseplan:

-Deskriptive Ausgangsstatistik: Ausgangscharakteristika der Studienpopulation werden nach Behandlungsgruppe unter Verwendung herkömmlicher deskriptiver Statistiken dargestellt, einschließlich Anteilen für kategoriale Variablen und Mittelwerte und Standardabweichungen oder Mediane und Interquartilbereiche für kontinuierliche Variablen, je nach Bedarf basierend auf der Datenverteilung. Vergleiche von Ausgangsvariablen werden zwischen den Behandlungsgruppen durch einen t-Test mit zwei Stichproben oder einen nichtparametrischen Wilcoxon-Rangsummentest für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat- oder exakte Fisher-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt, je nach Bedarf.

-Analyse der Machbarkeitsergebnisse: Alle Machbarkeitsergebnisse (Einschreibungsrate, Delirinzidenz unter den ansonsten Anspruchsberechtigten, Abschluss der Ergebnisbewertungen im Krankenhaus und nach der Entlassung) werden als Häufigkeiten mit Anteilen und 95 % KIs zusammengefasst.

-Analyse der primären Wirksamkeitsendpunkte: Der primäre Endpunkt ist die Dauer des Delirs auf der Intensivstation, gemessen in Tagen. Unterschiede in der Dauer des Delirs zwischen den Behandlungsgruppen werden durch Poisson-Regression oder negative binomiale Regression analysiert, wenn es Hinweise auf eine Überstreuung gibt. Patienten mit Delir-Episoden, die weniger als einen Tag andauern, werden als 0,5 Tage klassifiziert. Alle Modelle enthalten die Medikamentengruppe (Trazodon oder Quetiapin). Die Anpassung der Kovariaten umfasst das Alter und den initialen Schweregrad des Delirs als unabhängige Variablen. In dieser Beobachtungsstudie werden die Studienmedikationen nicht randomisiert, sondern durch Entscheidung des behandelnden Arztes des jeweiligen Patienten zugewiesen. Kausale Interpretationen der Auswirkungen von Medikamenten auf die Ergebnisse werden daher in dem Maße abgeschwächt, in dem andere Patientenfaktoren in Bezug auf die Ergebnisse die Entscheidung des Arztes beeinflussen, ein bestimmtes Medikament gegen Delirium zu verschreiben. Wir werden dieses Problem angehen, indem wir Neigungs-Scores unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells entwickeln (für die Verabreichung von Trazodon vs. Quetiapin als binäre abhängige Variable). Patientenfaktoren, einschließlich Alter, Schweregrad des Delirs, Geschlecht und andere demografische und klinische Faktoren, die zu Studienbeginn vor der Verabreichung der Studienmedikation bewertet wurden, werden als unabhängige Variablen im logistischen Regressionsmodell verwendet; Modellkoeffizienten werden dann verwendet, um einen Neigungswert für jeden Patienten zu quantifizieren. Der Effektschätzer für die Studienbehandlung wird mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung angepasst, wobei der Propensity-Score als Gewichtungsvariable verwendet wird. Die Modellkoeffizienten werden potenziert, um das geschätzte Ratenverhältnis für den Behandlungsvergleich (Trazodon vs. Quetiapin) mit 95 %-Konfidenzintervallen zu erhalten. Die Referenzgruppe für Behandlungsgruppenvergleiche ist die Quetiapin-Gruppe (d. h. Vergleich von Trazodon mit Quetiapin).

-Analyse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte: Sekundäre Ergebnisse werden in Regressionsmodellen unter Verwendung inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung auf der Grundlage von Neigungswerten wie oben beschrieben bewertet. Zu den binären sekundären Endpunkten gehören der Anteil der Patienten mit Krankenhausmortalität, 28-Tage-Mortalität, 1-Monats-Sterblichkeit nach der Entlassung, bei denen Komplikationen auftreten und die Notfallmedikamente verwenden. Der Anteil in jeder Behandlungsgruppe wird nach Häufigkeiten (Prozent) zusammengefasst und univariat durch Fishers exakten Test und in einem multivariablen Modell durch logistische Regression verglichen. In den logistischen Regressionsmodellen ist die binäre abhängige Variable das jeweilige Studienergebnis (z. B. Krankenhaussterblichkeit). Die primäre unabhängige Variable von Interesse wird die Studienbehandlung sein, und die Modellkovariaten umfassen das Alter und den anfänglichen Schweregrad des Delirs.

Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassen die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Dauer der mechanischen Beatmung (falls zutreffend). Diese Ergebnisse werden mit Poisson- oder negativer binomialer Regression analysiert, wie in Abschnitt 13.2.3 beschrieben.

Studienergebnisse, die täglich gemessen werden (Schweregrad des Deliriums gemessen durch CAM-S, nächtliche Schlafdauer (Stunden), Anzahl der nächtlichen Aufwachzeiten und Schlafqualität (Richards Campbell Sleep Questionnaire) werden zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung von verallgemeinerten linearen Mischeffektmodellen verglichen (GLMMs). Normalverteilte kontinuierliche Ergebnisse verwenden ein normales zufälliges Ergebnis mit einer Funktion zum Identifizieren von Verknüpfungen; Zählergebnisse (z. B. wie oft aufgewacht) wird eine Poisson-Zufallsvariable mit einer Log-Link-Funktion verwenden. Für jedes Modell sind die primären unabhängigen Variablen die Studienbehandlungsgruppe, das Alter und der anfängliche Schweregrad des Delirs. Der Erhebungszeitpunkt (Tag der Erhebung, von Tag 0 bis 14) wird als Indikatorvariable behandelt. Die Hauptwirkung der Behandlung wird geschätzt und getestet Unterschiede im Mittelwert des Ergebnisses in jeder Studienmedikationsgruppe über den 14-tägigen Nachbeobachtungszeitraum. Ein Interaktionsterm von Behandlung pro Tag wird verwendet, um die Mittelwerte der Behandlungsgruppe (mit Standardfehlern (SEs) und Konfidenzintervallen) nach Interventionstag zu schätzen.

-Analyse der Sicherheitsmaßnahmen: Zahlen und Prozentsätze unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse werden tabellarisch und deskriptiv (als Häufigkeit und Prozent, mit 95 %-KI) nach Behandlungsgruppe zusammengefasst. Wichtige Sicherheitsmaßnahmen von Interesse sind das Auftreten von verlängerten QTc-Intervallen, extrapyramidalen Symptomen und Muskelrigidität. Die beiden Behandlungsgruppen werden anhand der Anteile, die diese nachteiligen Wirkungen zeigen, durch Fisher's Exact Tests verglichen.

-Populationen für die Analyse: Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle Studienteilnehmer, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllt haben und entweder mit Trazodon oder Quetiapin behandelt wurden. Die Analyse basiert auf der ursprünglichen Intervention, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Intervention.