Trazodon vs. Quetiapin for Treatment of ICU Delirium (TQDelirium)

Dette er en enkeltsenter, dobbeltblind randomisert, placebokontrollert pilotstudie som sammenligner trazodon, quetiapin og placebo for behandling av ICU delirium hos voksne pasienter innlagt på medisinsk og kirurgisk ICU ved Keck Hospital ved University of Southern California.

Formålet med denne studien er å bestemme effektiviteten av trazodon og quetiapin for behandling av delirium på intensivavdelingen, og deres effekter på pasientresultater. Siden forekomsten av ICU-delirium er høy og har dype negative konsekvenser for overlevelse, langsiktige utfall, kognitiv funksjon, i tillegg til å legge en stor belastning på helsevesenets ressurser og kostnader, er effektive deliriumbehandlingsstrategier desperat nødvendig. Trazodon er en medisin som har lovende i deliriumbehandling, men det er foreløpig utilstrekkelig litteratur til å anbefale rutinemessig bruk. Etterforskernes hovedmål er å finne ut om trazodon er et effektivt og trygt behandlingsalternativ for behandling av delirium på intensivavdelingen, og om det resulterer i kortere deliriumsvarighet og forbedrede resultater sammenlignet med deltakere som får quetiapin.

Emnescreening:

Alle pasienter vil bli screenet for studiekvalifisering daglig på runder gjennom hele studieperioden. Pasienter som er kvalifisert for studien vil bli registrert i studien etter å ha mottatt et pasientinformasjonsark. Siden dette er en del av standarden for omsorg og medisinene vil bli administrert uavhengig av studiedeltakelse, vil skriftlig informert samtykke fravikes.

ICU-sykepleiere vil vurdere alle pasienter for delirium minst hver 12. time ved å bruke CAM-ICU-verktøyet , i samsvar med standarden for omsorg på den kirurgiske intensivavdelingen (det vil si at denne vurderingen vil bli utført uavhengig av studien).

Pasienter med diagnose delirium (CAM-ICU positiv) som krever farmakologisk intervensjon som bestemt av den behandlende intensivisten, og som oppfyller alle inklusjonskriterier og ikke har noen eksklusjonskriterier, vil få enten trazodon eller quetiapin.

Stratifiseringsskjema: Pasienter som er registrert i studien, oppfyller inklusjonskriterier og ikke har noen eksklusjonskriterier, og krever en medikamentell intervensjon for behandling av ICU delirium, som bestemt av den behandlende ICU-legen, vil bli randomisert til en av to studiearmer : 1. Trazodon; eller 2. Quetiapin. Som en observasjonsstudie vil pasienter ikke randomiseres til intervensjonen. Den behandlende ICU-legen vil bestemme hvilken medisin som skal gis til pasienten basert på deres kliniske mening eller medikamentpreferanse.

Studier medikamentadministrasjon:

Valget av quetiapin eller trazodon for å behandle delirium vil bli tatt av den behandlende intensivisten som dekker intensivavdelingen basert på deres personlige preferanser eller pasientens kliniske presentasjon og medisinske historie. Doseringen og frekvensen av enten quetiapin eller trazodon vil også bli bestemt av den forskrivende behandlende intensivisten, og vil ta hensyn til pasientens RASS-score (Richmond Agitation-Sedation Scale) og alvorlighetsgraden av agitasjon. Den laveste dosen for begge legemidlene er 25 mg, og den kan titreres opp og få frekvensen justert for å administreres opptil tre ganger daglig. Den maksimale daglige dosen for begge medisinene er 200 mg/dag.

Dosen av medikamentene kan reduseres/avbrytes etter skjønn av ICU-besøk hvis delirium blir bedre, pasienten opplever bivirkninger som sannsynligvis er relatert til studiemedikamentet, etter 14 dagers behandling, eller hvis pasienten skrives ut fra ICU.

Dosen bør holdes hvis RASS er -3 til -5/komatøs/responsivt, eller dosen bør reduseres hvis det er økt somnolens.

Beslutningen om å stoppe medisinen vil bli tatt av intensivavdelingen som er tilstede, og den bør trappes ned eller seponeres basert på den behandlende intensivistens skjønn, og bør ta hensyn til varigheten, dosen og hyppigheten som pasienten mottok medisinen.

Hvis pasienten opplever refraktært delirium til tross for økte doser eller hyppighet av enten trazodon eller quetiapin, bør det behandles etter ICU-intensivistens skjønn. Intensivister oppfordres til å følge algoritmen for redningsmedisin for ildfast delirium, beskrevet nedenfor, men det er ikke obligatorisk. ICU nattdekning er noen ganger gitt av intensivister som er måneskinn eller ikke er en del av kjernen ICU-gruppen, og dekker bare nattskift en gang i måneden, og de er kanskje ikke kjent med denne algoritmen. De bør administrere hvilke medisiner de er komfortable med for umiddelbart å kontrollere pasientens symptomer. En standardisert deliriumredningsmedisineringsprotokoll vil derfor ikke bli brukt.

Refractory Delirium Rescue Medication Algoritme:

• ved uro:

  1. behandle smerte først (optimalisere smertebehandling og oppmuntre til multimodal terapi [neuraksiale/regionale teknikker, gabapentin (nevroleptika), NSAIDs (hvis tillatt ved kirurgi), lidokain gtt eller plaster, acetaminophen og svake opiater (f.eks. tramadol)) - unngå ketamin hvis mulig
  2. IV haloperidol 1-10 mg q2t prn
  3. hvis fortsatt refraktær kan du prøve olanzapin 5-10 mg PO/SL (sublingual) x1
  4. Fortsatt ildfast start dexmedetomidin drypp 0,2 mcg-1,4 mcg/kg/time ikke mer enn 12 timer
  5. hvis pasienten er intubert og motstandsdyktig mot alle de ovennevnte, start propofol-drypp 10 mg/time-80 mg/time i ikke mer enn 12 timer
  6. Kan vurdere å tilsette valproinsyre
  7. Kan vurdere psykiatrisk konsultasjon
  8. Tilsett melatonin 5-10 mg qhs for å fremme søvnhygiene, i tillegg til trinn 1-7

• ved hallusinasjon:

  1. hvis pasienten ikke er i nød - ingen ytterligere farmakologiske intervensjoner
  2. hvis pasient i nød - kan gi IV haloperidol 1-10 mg q2t prn for korttidsbruk (ikke mer enn 2 dager)

Statistikk/analyseplan:

-Beskrivende basisstatistikk: Grunnlinjekarakteristikker for studiepopulasjonen vil bli presentert etter behandlingsgruppe ved bruk av konvensjonell deskriptiv statistikk, inkludert proporsjoner for kategoriske variabler og gjennomsnitt og standardavvik eller medianer og interkvartilområder for kontinuerlige variabler, etter behov basert på datafordelingen. Sammenligninger av baseline-variabler vil bli utført mellom behandlingsgrupper ved hjelp av to-prøver t-test eller en ikke-parametrisk Wilcoxon rangsumtest for kontinuerlige variabler og kjikvadrat eller Fishers eksakte tester for kategoriske variabler, etter behov.

-Analyse av mulighetsresultater: Alle gjennomførbarhetsresultater (innmeldingsrate, deliriumforekomst blant de ellers kvalifiserte, fullføring av utfallsvurderinger på sykehus og etter utskrivning) vil bli oppsummert som frekvenser, med proporsjoner og 95 % CI.

-Analyse av primære effekt-endepunkter: Det primære resultatet er varigheten av ICU-delirium målt i dager. Forskjeller i varigheten av delirium mellom behandlingsgrupper vil bli analysert ved Poisson-regresjon eller negativ binomial regresjon dersom det er tegn på overspredning. Pasienter med deliriumepisoder som varer mindre enn én dag vil bli klassifisert som 0,5 dager. Alle modellene vil inkludere medisingruppen (trazodon eller quetiapin). Justering av kovariater vil inkludere alder og initial deliriums alvorlighetsgrad som uavhengige variabler. I denne observasjonsstudien er studiemedisinene ikke randomiserte, men tildelt etter avgjørelse fra hver pasients behandlende lege. Årsaksfortolkninger av medikamenters effekt på utfall svekkes derfor i den grad andre pasientfaktorer knyttet til utfall påvirker legens beslutning om å foreskrive et bestemt medikament mot delirium. Vi vil løse dette problemet ved å utvikle tilbøyelighetsskårer ved å bruke en logistisk regresjonsmodell (for administrering av trazodon vs quetiapin som den binære avhengige variabelen). Pasientfaktorer, inkludert alder, deliriums alvorlighetsgrad, kjønn og andre demografiske og kliniske faktorer vurdert ved baseline før administrering av studiemedisin vil bli brukt som uavhengige variabler i den logistiske regresjonsmodellen; modellkoeffisienter vil deretter bli brukt for å kvantifisere en tilbøyelighetsskåre for hver pasient. Effektestimatet for studiebehandling vil bli justert ved bruk av invers sannsynlighetsvekting, med bruk av tilbøyelighetsskåre som vektingsvariabel. Modellkoeffisienter vil eksponenteres for å gi det estimerte rateforholdet for behandlingssammenligningen (trazodon vs quetiapin), med 95 % konfidensintervall. Referentgruppen for behandlingsgruppesammenlikninger vil være quetiapingruppen (dvs. sammenligne trazodon med quetiapin).

-Analyse av sekundære effekt-endepunkter: Sekundære utfall vil bli evaluert i regresjonsmodeller ved bruk av invers sannsynlighetsvekting basert på tilbøyelighetsskårer som beskrevet ovenfor. Binære sekundære endepunkter inkluderer andelen pasienter med dødelighet på sykehus, 28 dagers dødelighet, 1 måneds dødelighet etter utskrivning, som opplever komplikasjoner og som bruker redningsmedisiner. Andelen i hver behandlingsgruppe vil bli oppsummert etter frekvenser (prosent) og sammenlignet univariat ved Fishers eksakte test og i en multivariabel modell ved logistisk regresjon. I de logistiske regresjonsmodellene vil den binære avhengige variabelen være det bestemte studieresultatet (f.eks. dødelighet på sykehus). Den primære uavhengige variabelen av interesse vil være studiebehandlingen, og modellkovariater vil inkludere alder og initial deliriums alvorlighetsgrad.

Ytterligere sekundære endepunkter inkluderer lengden på sykehusoppholdet, lengden på ICU-oppholdet og varigheten av mekanisk ventilasjon (hvis aktuelt). Disse resultatene vil bli analysert med Poisson eller negativ binomial regresjon som beskrevet i avsnitt 13.2.3.

Studieresultater som måles daglig (deliriums alvorlighetsgrad målt ved CAM-S, nattlig søvnvarighet (timer), antall ganger våknet om natten og søvnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper ved bruk av generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM). Normalfordelte kontinuerlige utfall vil bruke et normalt tilfeldig utfall med en identifiseringslenkefunksjon; telle utfall (f.eks. antall ganger vekket) vil bruke en tilfeldig Poisson-variabel med en loggkoblingsfunksjon. For hver modell vil de primære uavhengige variablene være studiebehandlingsgruppe, alder og initial deliriums alvorlighetsgrad. Vurderingstid (vurderingsdag, fra dag 0 til 14) vil bli behandlet som indikatorvariabler. Hovedeffekten av behandlingen vil estimere og teste forskjeller i gjennomsnittet av utfallet i hver studiemedisingruppe over den 14 dager lange oppfølgingsperioden. En interaksjonsbetegnelse for behandling-for-dag vil bli brukt for å estimere behandlingsgruppegjennomsnitt (med standardfeil (SE) og konfidensintervaller) etter intervensjonsdag.

-Analyse av sikkerhetstiltak: Antall og prosentandeler av uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser vil bli tabulert og oppsummert beskrivende (som frekvens og prosent, med 95 % KI) etter behandlingsgruppe. Viktige sikkerhetstiltak av interesse vil være forekomsten av forlengede QTc-intervaller, ekstrapyramidale symptomer og muskelstivhet. De to behandlingsgruppene vil bli sammenlignet på proporsjonene som viser disse uønskede effektene ved Fishers eksakte tester.

-Populationer for analyse: Det fullstendige analysedatasettet vil bestå av alle studiedeltakerne som har oppfylt studiens inklusjonskriterier, og blitt behandlet med enten trazodon eller quetiapin. Analyse vil være basert på den opprinnelige intervensjonen, uavhengig av faktisk mottatt intervensjon.