放射線療法を受ける口腔がん患者におけるコパイバ使用の安全性と忍容性

これは、口腔がんと診断された 3 人から 36 人の患者を対象に、うがい薬としてコパイバ水溶液を使用することの安全性と忍容性を評価するために、単一の機関で実施された第 I 相試験です。

選択/ベースライン期間に、研究者または彼が指名した専門家は、研究に参加するために評価される患者に固有の番号を割り当てます。

彼が指名した治験責任医師または専門家は、参加資格が確認され次第、患者を登録することができ、患者は自由意思によるインフォームド コンセント フォームに署名します。 研究に含まれる患者は、口腔衛生とマウスウォッシュ用のコパイバ水溶液に関する指示を受けます。

研究の募集とデザインは、「3 + 3」デザイン（修正フィボナッチデザイン）に従って実行され、計画された6つの連続したコホート（3人の患者）が含まれます 異なる患者。 患者の各コホートは、新しいコホートに移る前に 1 週​​間綿密に監視されます。 同じ患者で用量の増加はありません。 コパイバ水溶液の濃度とマウスウォッシュの頻度が用量と見なされます。

患者は、放射線療法の初日から、以下に示す線量レベルに従って治療されます。

• コホート 1: 3 人から 6 人の患者が、10% コパイバ水を含む溶液で 1 日 2 回、33 日間から 37 日間、すすぐように指示されます*。
• コホート 2: 3 人から 6 人の患者が、10% コパイバ水で 1 日 3 回、33 から 37 日間、すすぐように指示されます*。
• コホート 3: 3 人から 6 人の患者が、10% コパイバ水を含む溶液で 1 日 4 回、33 から 37 日間、すすぐように指示されます*。
• コホート 4: 3 ～ 6 人の患者が、1 日 2 回、15% コパイバ水で 33 ～ 37 日間すすぐように指示されます*。
• コホート 5: 3 ～ 6 人の患者が、15% コパイバ水を含む溶液で 1 日 3 回、33 ～ 37 日間、すすぐように指示されます*。

• コホート 6: 3 ～ 6 人の患者が、15% コパイバ水を 1 日 4 回、33 ～ 37 日間使用してすすぐように指示されます*。

  • 何らかの理由で放射線治療が中断され、患者がコパイバ洗口剤を使用して効果を得ている場合、患者は中断期間中も洗口剤の使用を継続します。
  • 放射線療法のD1/コパイバ洗口剤の使用において、患者はプロトコルに記載された洗口剤の1つだけを実行することが認められます。

用量制限毒性 (DLT) 安全性を定義するための基準 安全性評価は、重篤な有害事象を含むすべての有害事象 (AE) を監視および記録することによって実施されます。

有害事象 このプロトコルでは、AE は、インフォームド コンセント フォームへの署名から研究の終了までに発生する、望ましくない医学的兆候、症状または状態の出現、または既存のものの悪化として定義されました。研究の介入に関連して。

AEは有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0に従って分類されますが、この研究で関心のある事象である口腔粘膜炎は例外であり、組織の口腔粘膜炎スケール世界保健機関（WHO）に従って分類されます。

1979 年の WHO の分類による OM の程度は、0 度 - 変化なし (なし) に細分されます。グレード 1 - 紅斑の存在、グレード 2 - 紅斑および潰瘍の存在が、患者は固体および液体を食べることができます。グレード 3 - 潰瘍があるが、患者は液体とペースト状の食事しか食べられない。グレード 4 - 潰瘍があり、固形物または液体の摂取が不可能である。

この研究では、以下に説明するように、DLTを定義するための基準、およびコパイバによる治療の一時的な中断の基準が確立されました。

口腔粘膜炎 レーザー治療を行わない腫瘍領域の治療の最初の週にグレード 3 の口腔粘膜炎が発生した場合、コパイバによる治療を 1 週間中断し、ジピロンによる対症療法とデキサメタゾンによるうがい薬を処方する必要があります。 レーザー治療を行わない腫瘍領域の治療の最初の週にグレード 4 の口腔粘膜炎が発生した場合、コパイバによる治療を 2 週間中断し、ジピロンによる対症療法とデキサメタゾンによるうがい薬を処方する必要があります。 最大 2 週間以内に問題が解決した場合 (または程度が 2 以下に安定した場合)、同じ用量レベルで治療を再開することができます。 問題が連続して 2 週間以上、または非連続で 3 週間以上持続する場合、それぞれの患者は治療を中止し (用量制限毒性)、レーザー治療による治療を、腫瘍が関与していない領域で最後まで毎日継続する必要があります。主治医の裁量で、放射線療法と放射線療法とシスプラチンを併用します。

グレード2、3、または4の口腔粘膜炎が、レーザー治療で治療されない腫瘍領域またはレーザー治療を受けている口腔の別の領域での治療の2週間後に発生した場合、コパイバ治療は維持され、治療は症候性になります。ジピロンまたはオピオイドを処方する必要があります。

痛み 痛みは、Visual Analogue Scale に関連付けられた CTCAE v5.0 に従って分類されます。値 0 は痛みがないこと、10 は想像できる最大の痛みに対応します。 スケールによって確立された基準に従って、0 から 3 までの値は軽度の痛み、4 から 6 までは中程度の痛み、7 から 10 までは激しい痛みに対応します。

口腔粘膜炎がない場合、患者がグレード3の口腔内の痛みを初めて報告した場合、レーザー治療で治療されない腫瘍領域での治療の最初の週に、コパイバ治療は中断されます1 週間、症候性ジピロン治療を 1 回処方する必要があります。 グレード4の口腔内の痛みが、レーザー治療で治療されない腫瘍領域の治療の最初の週に発生した場合、コパイバ治療は2週間中断され、ジピロンまたはオピオイドによる対症療法が処方されるべきです.

口腔粘膜炎がなく、最大 2 週間以内に問題が解決した場合 (または程度が 2 以下に安定した場合)、同じ用量レベルで治療を再開することができます。 問題が連続して 2 週間以上、または非連続で 3 週間以上持続する場合、それぞれの患者は治療を中止し (毒性制限用量)、腫瘍が関与していない領域でレーザー治療を終了するまで毎日継続する必要があります。放射線療法、および主治医の裁量で放射線療法とシスプラチンを併用。

口腔粘膜炎がある場合、その痛みは用量制限毒性 (DLT) とはみなされず、グレード 2 または 3 の口腔痛が腫瘍領域での治療の 2 週間後に発生した場合 (レーザー治療では治療されません)または、レーザー治療を受けている口腔の別の領域では、コパイバ治療を維持し、ジピロンまたはオピオイドによる対症療法を処方する必要があります。

所定の用量レベルで 3 人の患者で DLT が観察されない場合、用量は次のレベルにエスカレートされます。

DLT の発生率が 33% (患者 3 人に 1 人) で 7 日間連続した場合、さらに 3 人の患者が同じ用量レベルで治療されます。 これらの他の 3 人の患者に DLT 症例が見られない場合、用量は次のレベルにエスカレートされます。 それ以外の場合、用量漸増は中止され、募集は終了します。

DLT の発生率が所定のレベルで 33% を超える場合、用量漸増は中断され、DLT は最大耐用量 (MTD) として定義されます。

患者は、コパイバによる治療の終了後、安全性評価のために2週間ごと（+/- 3日）に8週間追跡され続けます. 研究治療を時期尚早に中止した患者は、治療終了後7日以内に中止の訪問のみを行います。 治療の終了は、安全性評価の訪問または中止の訪問のいずれか早い方の日付などとして定義されます。

放射線療法および化学療法のプロトコル

- 放射線療法 放射線療法 (RT) は、強度変調放射線療法技術 (IMRT) によるメガボルテージ放射線療法を使用して、腫瘍の位置に応じて実行されます。 IMRTまたは体積変調アーク放射線療法（VMAT）を使用して、60～70 Gyの総線量を週5日、30～35分割で毎日適用します。

原発腫瘍と頸部リンパ節は、画像融合（コンピューター断層撮影、PETスキャン、またはレゾナンス）による3次元計画により、画像検査によって決定されたフィールドで治療されます。 肉眼的疾患の領域、および画像によって決定されるリンパ節の拡大は、70 Gy を受けます。 損傷の周囲には 59.4 Gy が照射されます。 選択的リンパ節領域には 56 Gy が照射されます。 術後アジュバント放射線療法の場合、患者は、組織病理学的検査で妥協した限界の存在に応じて、60 ～ 65 Gy を受け取ります。

INCA 放射線治療サービスのプロトコルによると、患者がグレード 4 の皮膚炎または 10% を超える体重減少を示した場合、放射線治療は中断され、臨床状態が回復した後に再開する必要があります。

患者の体重が 10% 以上減少した場合は、経鼻チューブまたは胃瘻から栄養補給を受けます。

- 化学療法 臨床適応のある患者は、シスプラチンを 100mg/m² の用量で 21 日間で 3 サイクル (多かれ少なかれ) 21 で静脈内投与して治療されます。

患者にグレード 3 の血液毒性、グレード 2 の腎毒性、およびグレード 2 の耳毒性がある場合、シスプラチンは 1 週間中断されます。 グレード 3 の腎毒性およびグレード 3 の聴器毒性の場合、INCA の臨床腫瘍学セクションのプロトコルに従って、シスプラチン治療は中止されます。

口腔衛生プロトコル 患者は、固形または液体のすべての食事の後に口腔衛生を行うように指示されます。 経鼻チューブ専用の場合は、1日3回の歯磨きを指導します。 フッ素入り歯磨き粉で口腔衛生を行います。 放射線治療10日目からは、1日4回経口加湿ジェル（オーラルバランス®）をご使用いただきます。

低出力レーザー治療 LPLT の適用は、INCA の歯科部門で研究を担当する研究者によって行われます。

患者の口腔粘膜の評価は、主治医が任命した 2 人の歯科医によって行われます。

LPLT の適用は、RT および化学療法 (CT) の開始と同じ日に開始され、両方または口腔粘膜炎の終了まで延長されます。

LPLT の適用は、放射線療法セッションの前に、月曜日から金曜日まで毎日実行されます。

アプリケーションは、100mW の電磁スペクトル (660 nm) の赤色領域で放射を放出するガリウム アルミニウム インジウム リン ダイオード (InGaAlP) を備えた DMC デバイス (サン カルロス、サンパウロ、ブラジル) を使用して実行されます。 0.24cm²のビーム面積。 1 J / ポイントのエネルギーと 4 J / cm² / ポイントのエネルギー密度が決定されました。これは、ポイント間の距離が 1 cm で、1 ポイントあたり 10 秒間、領域あたり合計 9​​ ポイントで正確に適用されます。 パワー メーター (ハンドヘルド レーザー パワー メーター (RoHS) は、デバイスの状態を評価するために毎週使用されます。

口腔粘膜の治療部位は、左右の頬粘膜、下唇と上唇、上唇と下唇の粘膜、左右の舌外側縁、舌腹、頬底です。

LPLT は腫瘍領域では実行されません。 患者がグレード 2 の口腔粘膜炎を患っている場合、患者は 2 J/ポイントのエネルギーと 8 J​​/cm²/ポイントのエネルギー密度で治療用 LPLT を受けます。

カンジダ症の予防

患者は、放射線療法の6日目から終了まで、フルコナゾール50 mg /日を経口で使用します。

コパイバの水溶液

Interativo Farmácia de Manipulação によって製造されたコパイバ (Copaifera Officinalis Resin) の 10% および 15% 水溶液が使用されます。式は次のとおりです。 %、水溶液 (蒸留水 + 0.1% ニパギン) qsp 100%。

製品は室温で保管され、INCA の歯科セクションに保管されます。

データ収集

患者データは、物理的および電子的な医療記録から収集され、研究の特定の臨床記録に転記されます。 関心のあるデータは、年齢、性別 (女性と男性)、教育レベル (非識字、初級、中級以上、完全または不完全)、基礎疾患、疾患に使用された治療法、および化学療法と放射線療法の種類に関する仕様です。投与量と分画、関連する併存疾患の存在、有害事象、および研究中の身体検査に関連するデータ。 喫煙やアルコール摂取などの習慣の有無 (習慣の期間、1 日量、習慣が放棄されたかどうか、放棄された場合はどのくらいの期間) も記録されます。 データは、この研究プロジェクト用にカスタマイズされた形式で、電子データ収集システムである REDCap® に含まれます。

- 歯科評価

患者は、研究フォームを使用して、治療の開始から終了まで毎日口腔内身体検査を受けます。 シアロメトリーは毎週評価されます。

粘膜は、その色、水和、完全性、OM の存在について評価されます。 Neville によると、偽膜性および紅斑性カンジダ症の特徴は、真菌感染症の徴候と見なされます。 偽膜性カンジダ症は、白いクリーム状の剥離可能なプラークと口臭の形で現れますが、紅斑は赤い斑点として現れます. ウイルス感染は、液体で満たされた小胞のクラスターを形成する複数の小さな紅斑性丘疹として現れるものとして分類され、2 日以内に壊れて痂皮を形成するシーケンスで潰瘍を形成し、単純ヘルペスを特徴付けます。

OM の程度は、1979 年の世界保健機関 (WHO) の分類に従って確立されます。グレード 1 - 紅斑の存在、グレード 2 - 紅斑および潰瘍の存在が、患者は固体および液体を食べることができます。グレード 3 - 潰瘍があるが、患者は液体とペースト状の食事しか食べられない。グレード 4 - 潰瘍があり、固形物または液体の摂取が不可能である。

研究者は、潰瘍/偽膜および紅斑の存在と大きさを考慮して、1999年にSonisらによって確立された基準も使用します。 潰瘍/偽膜は、次のスコアで評価されます: 0 - 病変がない場合、1 - 1 cm3 未満の病変、2 - 1 ～ 3 cm3 の病変、および 3 - 3 cm3 を超える病変。 紅斑は、次のスコアに従って評価されます: 0 - 存在しない場合、1 - 存在するが重度ではない場合、および 2 - 存在し重度の場合。

Sonis スケールでは、潰瘍面積の加重平均と紅斑の強度の合計の毎日の計算 (MP = 2.5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)]ここで、∑ ui = 潰瘍領域の合計、Nu = 潰瘍領域の数、∑ei = 紅斑強度の合計、および Ne = 紅斑のある領域の数。 面積を測定するためにミリメートルの歯科用定規が使用されました。

口腔乾燥症は、唾液の欠如による口渇感の主観的な状態を表すために使用される用語であるため、この項目の評価は、この状態に関する苦情の有無に応じて患者によって行われます。 CTCAE v5.0。

痛みについては、患者さんに痛みの有無をお尋ねします。 痛みは、Visual Analogue Scale に関連付けられた CTCAE v5.0 に従って分類されます。値 0 は痛みがないこと、10 は想像できる最大の痛みに対応します。 スケールによって確立された基準に従って、0 から 3 までの値は軽度の痛み、4 から 6 までは中程度の痛み、7 から 10 までは激しい痛みに対応します。