Sicurezza e tollerabilità dell'uso di Copaiba in pazienti con cancro orale sottoposti a radioterapia

Si tratta di uno studio di fase I, condotto in un unico istituto per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'utilizzo della soluzione acquosa di copaiba per il collutorio in 03-36 pazienti con diagnosi di tumore del cavo orale.

Nel periodo di selezione/basale, lo sperimentatore o il professionista da lui designato assegnerà un numero univoco al paziente valutato per partecipare allo studio.

Lo sperimentatore o il professionista da lui designato può registrare il paziente non appena viene confermata l'idoneità alla partecipazione e firma il modulo di consenso libero e informato. I pazienti inclusi nello studio riceveranno istruzioni sull'igiene orale e la soluzione acquosa di copaiba per il collutorio.

Il reclutamento e il disegno dello studio saranno effettuati secondo il disegno "3 + 3" (disegno di Fibonacci modificato) con l'inclusione programmata di 6 coorti successive (di 3 pazienti) con pazienti diversi. Ogni coorte di pazienti sarà attentamente monitorata per una settimana prima di passare a una nuova coorte. Non ci sarà un aumento della dose nello stesso paziente. La concentrazione della soluzione acquosa di copaiba e la frequenza del collutorio saranno considerate dose.

I pazienti saranno trattati secondo i livelli di dose elencati di seguito, dal primo giorno di radioterapia:

• Coorte 1: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 10% di acqua di copaiba, due volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.
• Coorte 2: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 10% di acqua di copaiba, 3 volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.
• Coorte 3: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 10% di acqua di copaiba, 4 volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.
• Coorte 4: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 15% di acqua di copaiba, due volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.
• Coorte 5: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 15% di acqua di copaiba, 3 volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.

• Coorte 6: da 3 a 6 pazienti verrà istruito a risciacquare con la soluzione al 15% di acqua di copaiba, 4 volte al giorno, per un periodo da 33 a 37 giorni*.

  • Se la radioterapia viene interrotta per qualsiasi motivo e il paziente sta traendo beneficio dall'uso del collutorio copaiba, il paziente continuerà l'esecuzione del collutorio durante il periodo di interruzione.
  • Si ammetterà che nel D1 di radioterapia/uso del collutorio copaiba il paziente esegue solo uno dei collutori descritti dal protocollo.

Criteri per definire la tossicità dose-limitante (DLT) Sicurezza Le valutazioni della sicurezza saranno effettuate monitorando e registrando tutti gli eventi avversi (AE), compresi gli eventi avversi gravi.

Eventi avversi Per questo protocollo, un AE è stato definito come la comparsa di segni, sintomi o condizioni mediche indesiderabili o il peggioramento di quelli esistenti, che si verificano dalla firma del modulo di consenso informato fino alla fine dello studio, anche se l'evento non è considerato in relazione agli interventi dello studio.

Gli eventi avversi saranno classificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0, ad eccezione dell'evento di interesse in questo studio - mucosite orale - che sarà classificato secondo la scala della mucosite orale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Il grado di OM secondo la classificazione dell'OMS del 1979, è suddiviso in Grado 0 - Nessuna alterazione (Assente); Grado 1 - Presenza di eritema, Grado 2 - Presenza di eritema e ulcere, ma il paziente può mangiare sia solido che liquido; Grado 3 - Presenza di ulcere, ma il paziente può seguire solo una dieta liquida e pastosa e Grado 4 - Presenza di ulcere e l'ingestione di solidi o liquidi è impossibile.

In questo studio sono stati stabiliti i criteri per definire la DLT, nonché i criteri per le interruzioni temporanee del trattamento con copaiba come descritto di seguito.

Mucosite orale Se nella prima settimana di trattamento si verifica una mucosite orale di grado 3 nell'area tumorale, che non sarà trattata con laserterapia, il trattamento con copaiba verrà interrotto per 1 settimana e dovrà essere prescritto un trattamento sintomatico con dipirone e collutorio con desametasone. Se nella prima settimana di trattamento si verifica una mucosite orale di grado 4 nell'area tumorale, che non verrà trattata con laserterapia, il trattamento con copaiba verrà interrotto per 2 settimane e dovrà essere prescritto un trattamento sintomatico con dipirone e collutorio con desametasone. Se il problema si risolve (o si stabilizza ad un grado ≤ 2) entro un massimo di 2 settimane, il trattamento può essere ripreso allo stesso livello di dose. Se il problema persiste per più di 2 settimane consecutive o 3 settimane non consecutive, il rispettivo paziente deve essere interrotto dal trattamento (tossicità dose-limitante) e continuare il trattamento con laserterapia, nelle aree non interessate dal tumore, giornalmente fino alla fine di radioterapia e con radioterapia e cisplatino a discrezione del medico curante.

Se la mucosite orale di grado 2, 3 o 4 si verifica dopo la seconda settimana di trattamento nell'area tumorale, che non sarà trattata con terapia laser o in un'altra regione del cavo orale che riceve terapia laser, il trattamento con copaiba sarà mantenuto e il trattamento sintomatico con dipirone o oppioidi dovrebbero essere prescritti.

Dolore Il dolore sarà classificato secondo CTCAE v5.0, associato alla Scala Analogica Visiva, dove un valore di 0 corrisponde all'assenza di dolore e 10, il dolore più grande che si possa immaginare. Secondo gli standard stabiliti dalla scala, i valori da 0 a 3 corrispondono a un dolore lieve, da 4 a 6 a un dolore moderato e da 7 a 10 a un dolore intenso.

In assenza di mucosite orale, se il paziente riferisce dolore al cavo orale di grado 3, per la prima volta, nella prima settimana di trattamento nell'area tumorale, che non verrà trattata con laserterapia, il trattamento con copaiba verrà interrotto per 1 settimana e deve essere prescritto un trattamento sintomatico con dipirone. Se nella prima settimana di trattamento si verifica dolore al cavo orale di grado 4 nell'area tumorale, che non verrà trattata con laserterapia, il trattamento con copaiba verrà interrotto per 2 settimane e dovrà essere prescritto un trattamento sintomatico con dipirone o oppioidi.

In assenza di mucosite orale, se il problema si risolve (o si stabilizza ad un grado ≤ 2) entro un periodo massimo di 2 settimane, il trattamento può essere ripreso allo stesso livello di dose. Se il problema persiste per più di 2 settimane consecutive o 3 settimane non consecutive, il rispettivo paziente deve essere interrotto dal trattamento (dose limitante la tossicità) e continuare il trattamento con laserterapia, nelle aree non interessate dal tumore, giornalmente fino alla fine del radioterapia e con radioterapia e cisplatino a discrezione del medico curante.

In presenza di mucosite orale, il dolore non sarà considerato tossicità dose-limitante (DLT) e se il dolore orale di grado 2 o 3 si verifica dopo la seconda settimana di trattamento nell'area tumorale (che non sarà trattata con la terapia laser) o in un'altra regione del cavo orale sottoposta a terapia laser, verrà mantenuto il trattamento con copaiba e dovrà essere prescritto un trattamento sintomatico con dipirone o oppioidi.

Se la DLT non viene osservata in 3 pazienti a un determinato livello di dose, la dose verrà aumentata al livello successivo.

Se l'incidenza della DLT è del 33% (1 paziente su 3) per 7 giorni consecutivi, altri 3 pazienti verranno trattati con lo stesso livello di dose. Se i casi di DLT non vengono osservati in questi altri 3 pazienti, la dose verrà aumentata al livello successivo. In caso contrario, l'escalation della dose verrà interrotta e il reclutamento verrà interrotto.

Se l'incidenza della DLT è superiore al 33% a un dato livello, allora l'escalation della dose sarà interrotta, la DLT sarà definita come la dose massima tollerata (MTD).

Il paziente continuerà a essere seguito ogni due settimane (+/- 3 giorni) per otto settimane per la valutazione della sicurezza dopo la fine del trattamento con copaiba. I pazienti prematuramente interrotti dal trattamento in studio effettueranno la visita di interruzione solo entro sette giorni dalla fine del trattamento. La fine del trattamento è definita come la data della visita di valutazione della sicurezza o della visita di interruzione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Protocollo di radioterapia e chemioterapia

- Radioterapia La radioterapia (RT) verrà eseguita in base alla localizzazione del tumore, utilizzando la radioterapia a megavoltaggio con tecniche di radioterapia a intensità modulata (IMRT). Una dose totale da 60 a 70 Gy verrà applicata quotidianamente tra 30 e 35 frazioni, 5 giorni a settimana, utilizzando IMRT o radioterapia ad arco modulato volumetricamente (VMAT).

Il tumore primario ei linfonodi cervicali saranno trattati con campi determinati da studi di imaging, con pianificazione tridimensionale con fusione di immagini (tomografia computerizzata, PET scan o Risonanza). Le aree di malattia macroscopica, così come l'ingrossamento dei linfonodi determinato dalle immagini, riceveranno 70 Gy. Le aree circostanti la lesione riceveranno 59,4 Gy. Le aree nodali elettive riceveranno 56 Gy. Nel caso di radioterapia adiuvante postoperatoria, il paziente riceverà da 60 a 65 Gy a seconda della presenza di limiti compromessi all'esame istopatologico.

La radioterapia sarà sospesa se i pazienti presentano dermatite di grado 4 o perdita di peso superiore al 10% e dovrà essere ripresa dopo il ripristino delle condizioni cliniche, secondo il protocollo del Servizio di Radioterapia INCA.

Se il paziente ha una perdita di peso superiore al 10%, riceverà un supporto nutrizionale attraverso un sondino nasoenterale o una gastrostomia.

- Chemioterapia I pazienti che hanno un'indicazione clinica saranno trattati con cisplatino somministrato alla dose di 100mg/m², per via endovenosa in 3 cicli di (più o meno) 21 in 21 giorni.

Il cisplatino verrà sospeso per una settimana se i pazienti presentano tossicità ematologica di grado 3, nefrotossicità di grado 2 e ototossicità di grado 2. In caso di nefrotossicità di grado 3 e ototossicità di grado 3, il trattamento con cisplatino sarà interrotto, secondo il protocollo della Sezione di Oncologia Clinica dell'INCA.

Protocollo di igiene orale I pazienti verranno istruiti a eseguire l'igiene orale dopo tutti i pasti, solidi o liquidi. Nei casi di uso esclusivo di un tubo nasoenterale, i pazienti verranno istruiti a lavarsi i denti tre volte al giorno. L'igiene orale verrà eseguita con dentifrici al fluoro. Dal decimo giorno di trattamento con radioterapia, i pazienti utilizzeranno un gel umidificante orale quattro volte al giorno (Oral Balance®).

Laserterapia a bassa potenza L'applicazione del LPLT sarà effettuata dal ricercatore responsabile dello studio presso la Sezione di Odontoiatria dell'INCA.

La valutazione della mucosa orale del paziente sarà eseguita da due dentisti nominati dal ricercatore principale.

L'applicazione del LPLT inizierà lo stesso giorno dell'inizio della RT e della chemioterapia (TC), estendendosi fino alla fine di entrambi e/o alla fine della mucosite orale.

L'applicazione di LPLT verrà eseguita quotidianamente, dal lunedì al venerdì, prima della seduta di radioterapia.

L'applicazione sarà effettuata con il dispositivo DMC (São Carlos, São Paulo, Brasile), con un diodo al fosfuro di indio gallio-alluminio (InGaAlP) con emissione di radiazione nella regione rossa dello spettro elettromagnetico (660 nm), con 100mW, con un'area del fascio di 0,24 cm². Sono state determinate un'energia di 1 J/punto e una densità di energia di 4 J/cm²/punto, che verranno applicate puntualmente, con una distanza tra i punti di 1 cm, per 10s per punto, per un totale di 9 punti per regione. Un misuratore di potenza (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) verrà utilizzato settimanalmente per valutare le condizioni del dispositivo.

Le regioni trattate della mucosa orale saranno: mucosa della guancia destra e sinistra, labbro inferiore e superiore, mucosa del labbro superiore e inferiore, bordo laterale destro e sinistro della lingua, ventre linguale e pavimento buccale.

LPLT non verrà eseguito nell'area del tumore. Quando i pazienti hanno una mucosite orale di grado 2, riceveranno un LPLT terapeutico con un'energia di 2 J/punto e una densità di energia di 8 J/cm²/punto.

Prevenzione della candidosi

I pazienti useranno il fluconazolo 50 mg/die, per via orale, dal giorno 6 della radioterapia fino al termine di essa.

La soluzione acquosa di Copaiba

Verrà utilizzata una soluzione acquosa al 10% e al 15% di copaiba (Copaifera Officinalis Resin) prodotta da Interativo Farmácia de Manipulação, con la formula: 10% di olio di copaiba (Copaifera Officinalis Resin) e 15% di aroma di menta liquida 5%, tween 80 1 %, soluzione acquosa (acqua distillata + 0,1% Nipagina) qsp 100%.

Il prodotto sarà conservato a temperatura ambiente e sarà conservato nella sezione di odontoiatria di INCA.

Raccolta dati

I dati del paziente saranno raccolti dalle cartelle cliniche fisiche ed elettroniche e saranno trascritti nella specifica cartella clinica dello studio. I dati di interesse sono l'età, il sesso (femminile e maschile), il livello di istruzione (analfabeta, elementare, media e superiore, completo o incompleto), la malattia di base, il trattamento utilizzato per la malattia, con specificazione sul tipo di chemioterapia e radioterapia eseguita, la dose ricevuta e il frazionamento, la presenza di comorbilità associate, eventi avversi e dati relativi all'esame obiettivo durante lo studio. Verrà inoltre registrata la presenza di abitudini come il fumo e il consumo di alcol (durata dell'abitudine, quantità giornaliera, se l'abitudine è stata abbandonata o meno; se sì, per quanto tempo). I dati saranno inseriti in REDCap®, un sistema elettronico di raccolta dati, in moduli personalizzati per questo progetto di ricerca.

- Valutazione dentale

I pazienti saranno sottoposti a un esame fisico intraorale quotidiano dall'inizio alla fine del trattamento, utilizzando il modulo di ricerca. La scialometria sarà valutata settimanalmente.

Le mucose saranno valutate per colore, idratazione, integrità, presenza di OM. Le caratteristiche della candidosi pseudomembranosa ed eritematosa secondo Neville saranno considerate segni di infezione fungina. La candidosi pseudomembranosa appare sotto forma di placche bianche, cremose, staccabili e alitosi, mentre l'eritematoso appare come macchie rosse. Le infezioni virali saranno classificate come quelle che si presentano come papule multiple piccole ed eritematose, che formano grappoli di vescicole piene di liquido, che si rompono, formando ulcere nella sequenza formando croste entro 2 giorni, caratterizzando così l'herpes simplex.

Il grado di OM sarà stabilito secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 1979, che lo suddivide in Grado 0 - Nessuna alterazione (Assente); Grado 1 - Presenza di eritema, Grado 2 - Presenza di eritema e ulcere, ma il paziente può mangiare sia solido che liquido; Grado 3 - Presenza di ulcere, ma il paziente può seguire solo una dieta liquida e pastosa e Grado 4 - Presenza di ulcere e l'ingestione di solidi o liquidi è impossibile.

Gli investigatori utilizzeranno anche i criteri stabiliti da Sonis et al nel 1999, che considera la presenza e le dimensioni di ulcerazioni/pseudomembrane ed eritema. Le ulcerazioni/pseudomembrane saranno valutate nei seguenti punteggi: 0 - in assenza di lesioni, 1 - in lesioni inferiori a 1 cm3, 2 - in lesioni di dimensioni comprese tra 1 e 3 cm3 e 3 - in lesioni superiori a 3 cm3. L'eritema sarà valutato in base ai seguenti punteggi: 0 - quando assente, 1 - quando presente, ma non grave, e 2 - quando presente e grave.

Sulla scala Sonis, il calcolo giornaliero della somma della media ponderata dell'area ulcerata e dell'intensità dell'eritema (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] darà da eseguire, dove ∑ ui = somma delle aree ulcerate, Nu = numero delle aree ulcerate, ∑ei = somma dell'intensità dell'eritema e Ne = numero delle aree con eritema. Per misurare l'area è stato utilizzato un righello dentale millimetrico.

Poiché xerostomia è il termine utilizzato per descrivere una condizione soggettiva di sensazione di secchezza delle fauci dovuta all'assenza di saliva, la valutazione di tale voce sarà effettuata in base alla presenza o meno della denuncia di tale condizione da parte del paziente, associata scialometria secondo CTCAE v5.0.

Per quanto riguarda il dolore, ai pazienti verrà chiesto della sua presenza o assenza. Il dolore sarà classificato secondo CTCAE v5.0, associato alla Scala Analogica Visiva, dove un valore di 0 corrisponde all'assenza di dolore e 10, il dolore più grande che possa immaginare. Secondo gli standard stabiliti dalla scala, i valori da 0 a 3 corrispondono a un dolore lieve, da 4 a 6 a un dolore moderato e da 7 a 10 a un dolore intenso.