Sikkerhet og tolerabilitet ved bruk av Copaiba hos pasienter med oral kreft som har fått strålebehandling

Dette er en fase I-studie, utført i en enkelt institusjon for å vurdere sikkerheten og toleransen ved bruk av den vandige copaiba-løsningen for munnvann hos 03 til 36 pasienter diagnostisert med kreft i munnhulen.

I seleksjons-/baseline-perioden vil etterforskeren eller fagpersonen utpekt av ham tildele et unikt nummer til pasienten som blir evaluert for å delta i studien.

Utforskeren eller fagpersonen utpekt av ham kan registrere pasienten så snart kvalifikasjonen for deltakelse er bekreftet og han signerer det gratis og informerte samtykkeskjemaet. Pasientene som er inkludert i studien vil få instruksjoner om munnhygiene og den vandige copaiba-løsningen for munnskyll.

Rekrutteringen og utformingen av studien vil bli utført i henhold til "3 + 3"-designet (modifisert Fibonacci-design) med planlagt inkludering av 6 påfølgende kohorter (av 3 pasienter) med forskjellige pasienter. Hver kohort av pasienter vil bli nøye overvåket i en uke før de går videre til en ny kohort. Det vil ikke være noen doseøkning hos samme pasient. Konsentrasjonen av den vandige copaiba-løsningen og hyppigheten av munnvannet vil bli vurdert som dose.

Pasienter vil bli behandlet i henhold til dosenivåene som er oppført nedenfor, fra første dag med strålebehandling:

• Kohort 1: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med løsningen 10 % copaiba vann, to ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.
• Kohort 2: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med løsningen 10 % copaiba vann, 3 ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.
• Kohort 3: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med løsningen 10 % copaiba vann, 4 ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.
• Kohort 4: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med løsningen 15 % copaiba vann, to ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.
• Kohort 5: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med oppløsningen 15 % copaiba vann, 3 ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.

• Kohort 6: 3 til 6 pasienter vil bli bedt om å skylle med løsningen 15 % copaiba vann, 4 ganger daglig, i en periode på 33 til 37 dager*.

  • Hvis strålebehandlingen avbrytes av en eller annen grunn og pasienten har nytte av bruken av copaiba munnvann, vil pasienten fortsette å utføre munnvannet i løpet av avbruddsperioden.
  • Det vil innrømmes at i D1 av strålebehandling/bruk av copaiba munnvann utfører pasienten kun ett av munnskyllene beskrevet i protokollen.

Kriterier for å definere dosebegrensende toksisitet (DLT) Sikkerhet Sikkerhetsvurderinger vil bli utført ved å overvåke og registrere alle uønskede hendelser (AE), inkludert alvorlige uønskede hendelser.

Uønskede hendelser For denne protokollen ble en AE definert som utseendet på uønskede medisinske tegn, symptomer eller tilstander eller forverring av eksisterende, som oppstår fra signering av skjemaet for informert samtykke til slutten av studien, selv om hendelsen ikke vurderes. relatert til intervensjonene i studien.

AE vil bli klassifisert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0, bortsett fra hendelsen av interesse i denne studien - oral mucositis - som vil bli klassifisert i henhold til Organisasjonens oral mucositis-skala World Health Organization (WHO).

Graden av OM i henhold til klassifiseringen til WHO av 1979, er delt inn i Grad 0 - Ingen endring (fraværende); Grad 1 - Tilstedeværelse av erytem, ​​Grad 2 - Tilstedeværelse av erytem og sår, men pasienten kan spise fast og flytende; Grad 3 - Tilstedeværelse av sår, men pasienten kan bare spise en flytende og deigaktig diett og grad 4 - Tilstedeværelse av sår og inntak av faste stoffer eller væsker er umulig.

I denne studien ble kriteriene for å definere DLT etablert, samt kriterier for midlertidige avbrudd av behandlingen med copaiba som beskrevet nedenfor.

Munnslimhinnebetennelse Dersom munnslimhinnebetennelse grad 3 oppstår i første behandlingsuke i tumorområdet, som ikke vil bli behandlet med laserterapi, avbrytes behandling med copaiba i 1 uke og symptomatisk behandling med dipyron og munnvann med deksametason bør foreskrives. Dersom munnslimhinnebetennelse grad 4 oppstår i første behandlingsuke i svulstområdet, som ikke vil bli behandlet med laserterapi, avbrytes behandling med copaiba i 2 uker og symptomatisk behandling med dipyron og munnvann med deksametason bør foreskrives. Hvis problemet er løst (eller stabilisert til en grad ≤ 2) innen maksimalt 2 uker, kan behandlingen startes på nytt med samme dosenivå. Hvis problemet vedvarer i mer enn 2 påfølgende uker eller 3 ikke-påfølgende uker, bør den respektive pasienten seponeres fra behandlingen (dosebegrensende toksisitet) og fortsette behandlingen med laserterapi, i områder som ikke er involvert av svulsten, daglig til slutten av strålebehandling og med strålebehandling og cisplatin etter den behandlende legens skjønn.

Hvis grad 2, 3 eller 4 oral mukositt oppstår etter andre behandlingsuke i tumorområdet, som ikke vil bli behandlet med laserterapi eller i en annen region av munnhulen som får laserterapi, vil copaiba-behandlingen opprettholdes og behandlingen symptomatisk. med dipyron eller opioid bør foreskrives.

Smerte Smerten vil bli klassifisert i henhold til CTCAE v5.0, assosiert med Visual Analogue Scale, hvor en verdi på 0 tilsvarer fravær av smerte og 10, den største smerten han kan tenke seg. I henhold til standardene fastsatt av skalaen, tilsvarer verdier fra 0 til 3 mild smerte, fra 4 til 6 til moderat smerte, og fra 7 til 10, alvorlig smerte.

I fravær av munnslimhinnebetennelse, hvis pasienten rapporterer smerte i grad 3 munnhulen, for første gang, i den første uken av behandlingen i tumorområdet, som ikke vil bli behandlet med laserterapi, vil copaiba-behandlingen bli avbrutt. i 1 uke og én symptomatisk dipyronbehandling bør foreskrives. Dersom smerter i munnhulen grad 4 oppstår i første behandlingsuke i svulstområdet, som ikke vil bli behandlet med laserterapi, vil copaiba-behandlingen avbrytes i 2 uker og symptomatisk behandling med dipyron eller opioid bør foreskrives.

I fravær av oral mukositt hvis problemet er løst (eller stabilisert til en grad ≤ 2) innen en maksimal periode på 2 uker, kan behandlingen startes på nytt med samme dosenivå. Hvis problemet vedvarer i mer enn 2 påfølgende uker eller 3 ikke påfølgende uker, bør den respektive pasienten seponeres fra behandlingen (toksisitetsbegrensende dose) og fortsette behandlingen med laserterapi, i områder som ikke er involvert av svulsten, daglig til slutten av strålebehandling og med strålebehandling og cisplatin etter den behandlende legens skjønn.

Ved tilstedeværelse av oral mukositt vil smerten ikke anses som dosebegrensende toksisitet (DLT), og dersom grad 2 eller 3 oral smerte oppstår etter den andre behandlingsuken i tumorområdet (som ikke vil bli behandlet med laserterapi) eller i en annen region av munnhulen som får laserterapi, vil copaiba-behandling opprettholdes og symptomatisk behandling med dipyron eller opioid bør foreskrives.

Hvis DLT ikke observeres hos 3 pasienter ved et gitt dosenivå, vil dosen eskaleres til neste nivå.

Hvis forekomsten av DLT er 33 % (1 av 3 pasienter) 7 påfølgende dager, vil ytterligere 3 pasienter bli behandlet med samme dosenivå. Hvis DLT-tilfeller ikke sees hos disse andre 3 pasientene, vil dosen bli eskalert til neste nivå. Ellers vil doseopptrappingen stoppes og rekrutteringen avsluttes.

Hvis forekomsten av DLT er større enn 33 % på et gitt nivå, vil doseøkningen bli avbrutt, DLT vil bli definert som den maksimalt tolererte dosen (MTD).

Pasienten vil fortsette å bli fulgt annenhver uke (+/- 3 dager) i åtte uker for sikkerhetsvurdering etter avsluttet behandling med copaiba. Pasienter som avbrytes for tidlig fra studiebehandlingen vil kun gjennomføre seponeringsbesøket innen syv dager etter avsluttet behandling. Slutten av behandlingen er definert som datoen for sikkerhetsvurderingsbesøket eller seponeringsbesøket, avhengig av hva som inntreffer først.

Strålebehandling og kjemoterapi protokoll

- Strålebehandling Strålebehandling (RT) vil bli utført i henhold til svulstens plassering, ved bruk av megavoltstrålebehandling med intensitetsmodulerte strålebehandlingsteknikker (IMRT). En total dose på 60 til 70 Gy vil bli påført daglig mellom 30 til 35 fraksjoner, 5 dager i uken, ved bruk av IMRT eller volumetrisk modulert lysbuestrålebehandling (VMAT).

De primære svulstene og livmorhalslymfeknutene vil bli behandlet med felt bestemt ved bildediagnostikk, med tredimensjonal planlegging med bildefusjon (computertomografi, PET-skanning eller resonans). Områdene med makroskopisk sykdom, samt lymfeknuteforstørrelse bestemt av bilder, vil motta 70 Gy. Områdene rundt skaden vil motta 59,4 Gy. De valgfrie knutepunktområdene får 56 Gy. Ved postoperativ adjuvant strålebehandling vil pasienten få 60 til 65 Gy i henhold til tilstedeværelsen av kompromitterte grenser i den histopatologiske undersøkelsen.

Strålebehandling vil bli suspendert hvis pasienter har grad 4 dermatitt eller vekttap større enn 10 % og må startes på nytt etter at den kliniske tilstanden er gjenopprettet, i henhold til protokollen til INCA Radiotherapy Service.

Dersom pasienten har et vekttap større enn 10 %, vil han få ernæringsstøtte gjennom en nasoenteral sonde eller gastrostomi.

- Kjemoterapi Pasienter som har en klinisk indikasjon vil bli behandlet med cisplatin administrert i en dose på 100 mg/m², intravenøst ​​i 3 sykluser på (mer eller mindre) 21 på 21 dager.

Cisplatin vil bli suspendert i én uke dersom pasienter har grad 3 hematologisk toksisitet, grad 2 nefrotoksisitet og grad 2 ototoksisitet. I tilfeller av grad 3 nefrotoksisitet og grad 3 ototoksisitet, vil cisplatinbehandling avbrytes, i henhold til protokollen til Clinical Oncology Section of INCA.

Munnhygieneprotokoll Pasienter vil bli instruert om å utføre munnhygiene etter alle måltider, fast eller flytende. Ved eksklusiv bruk av en nasoenteral sonde vil pasientene bli instruert til å pusse tennene tre ganger daglig. Munnhygiene vil bli utført med fluortannkrem. Fra den tiende behandlingsdagen med strålebehandling vil pasientene bruke en oral fuktighetsgel fire ganger daglig (Oral Balance®).

Low Power Laser Therapy Anvendelsen av LPLT vil bli utført av forskeren som er ansvarlig for studien i Dentistry Section of INCA.

Vurderingen av pasientens munnslimhinne vil bli utført av to tannleger oppnevnt av hovedutreder.

Påføringen av LPLT vil starte samme dag som begynnelsen av RT og kjemoterapi (CT), og strekker seg til slutten av både og eller slutten av oral mukositt.

Påføring av LPLT vil bli utført daglig, fra mandag til fredag, før strålebehandlingsøkten.

Søknaden vil bli utført med DMC-enheten (São Carlos, São Paulo, Brasil), med en gallium-aluminium-indiumfosfiddiode (InGaAlP) med strålingsutslipp i det røde området av det elektromagnetiske spekteret (660 nm), med 100mW, med et stråleareal på 0,24 cm². En energi på 1 J / punkt og en energitetthet på 4 J / cm² / punkt ble bestemt, som vil bli brukt punktlig, med en avstand mellom punktene på 1 cm, i 10 sekunder per punkt, totalt 9 poeng per område. En strømmåler (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) vil bli brukt ukentlig for å vurdere tilstanden til enheten.

De behandlede områdene av munnslimhinnen vil være: høyre og venstre kinnslimhinne, under- og overleppe, over- og underleppeslimhinne, høyre og venstre sidekant av tungen, lingual mage og bukkalbunn.

LPLT vil ikke bli utført i tumorområdet. Når pasienter har grad 2 oral mukositt, vil de få terapeutisk LPLT med energien 2 J/punkt og energitetthet på 8 J/cm²/punkt.

Forebygging av candidose

Pasienter vil bruke flukonazol 50 mg/dag, oralt, fra dag 6 av strålebehandling til slutten av den.

Den vandige løsningen av Copaiba

En 10 % og 15 % vandig løsning av copaiba (Copaifera Officinalis Resin) produsert av Interativo Farmácia de Manipulação vil bli brukt, under formelen: 10 % copaibaolje (Copaifera Officinalis Resin) og 15 % flytende myntearoma 5 % , mellom 80 1 %, Vandig løsning (destillert vann + 0,1 % Nipagin) qsp 100 %.

Produktet vil bli lagret i romtemperatur og vil bli lagret i odontologisk seksjon i INCA.

Data samles inn

Pasientdata vil bli samlet inn fra fysiske og elektroniske journaler og vil bli transkribert til den spesifikke kliniske journalen for studien. Dataene av interesse er alder, kjønn (kvinne og mann), utdanningsnivå (analfabeter, elementær, middels og høyere, fullstendig eller ufullstendig), underliggende sykdom, behandlingen som brukes for sykdommen, med spesifikasjon av type kjemoterapi og strålebehandling utført, dose mottatt og fraksjonering, tilstedeværelse av assosierte komorbiditeter, uønskede hendelser og data relatert til fysisk undersøkelse under studien. Tilstedeværelsen av vaner som røyking og alkoholforbruk (vanens varighet, daglig mengde, om vanen ble forlatt eller ikke; i så fall hvor lenge) vil også bli registrert. Dataene vil bli inkludert i REDCap®, et elektronisk datainnsamlingssystem, i skjemaer tilpasset dette forskningsprosjektet.

- Tannlegevurdering

Pasienter vil gjennomgå daglig intraoral fysisk undersøkelse fra begynnelsen til slutten av behandlingen, ved hjelp av forskningsskjemaet. Sialometri vil bli vurdert ukentlig.

Slimhinnene vil bli evaluert for deres farge, hydrering, integritet, tilstedeværelse av OM. Egenskapene til pseudomembranøs og erytematøs candidiasis ifølge Neville vil bli ansett som tegn på soppinfeksjon. Pseudomembranøs candidiasis vises i form av hvite, kremaktige, avtakbare plakk og halitose, mens erythematosus vises som røde flekker. Virale infeksjoner vil bli klassifisert som de som presenteres som flere små og erytematøse papler, som danner klynger av væskefylte vesikler, som bryter, danner sår i sekvensen som danner skorper innen 2 dager, og karakteriserer dermed herpes simplex.

Graden av OM vil bli fastsatt i henhold til klassifiseringen til Verdens helseorganisasjon (WHO) fra 1979, som deler den inn i Grad 0 - Ingen endring (fraværende); Grad 1 - Tilstedeværelse av erytem, ​​Grad 2 - Tilstedeværelse av erytem og sår, men pasienten kan spise fast og flytende; Grad 3 - Tilstedeværelse av sår, men pasienten kan bare spise en flytende og deigaktig diett og grad 4 - Tilstedeværelse av sår og inntak av faste stoffer eller væsker er umulig.

Etterforskerne vil også bruke kriteriene fastsatt av Sonis et al i 1999, som vurderer tilstedeværelse og størrelse av sårdannelser/pseudomembraner og erytem. Ulcerasjoner/pseudomembraner vil bli vurdert i følgende skårer: 0 - ved fravær av lesjoner, 1 - ved lesjoner mindre enn 1 cm3, 2 - ved lesjoner som måler mellom 1 og 3 cm3, og 3 - ved lesjoner større enn 3 cm3. Erytem vil bli evaluert i henhold til følgende score: 0 - når fraværende, 1 - når tilstede, men ikke alvorlig, og 2 - når tilstede og alvorlig.

På Sonis-skalaen vil den daglige beregningen av summen av det veide gjennomsnittet av sårområdet og intensiteten av erytem (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] utføres, hvor ∑ ui = summen av sårområdet, Nu = antall sårområder, ∑ei = summen av erytemintensiteten og Ne = antall områder med erytem. En millimeter tannlinjal ble brukt til å måle området.

Siden xerostomi er begrepet som brukes for å beskrive en subjektiv tilstand med tørr munnfølelse på grunn av fravær av spytt, vil vurderingen av dette elementet gjøres i henhold til tilstedeværelsen av klagen om denne tilstanden eller ikke av pasienten, assosiert sialometri iht. CTCAE v5.0.

Når det gjelder smerte, vil pasienter bli spurt om tilstedeværelse eller fravær. Smertene vil bli klassifisert i henhold til CTCAE v5.0, assosiert med Visual Analogue Scale, hvor en verdi på 0 tilsvarer fravær av smerte og 10, den største smerten han kan tenke seg. I henhold til standardene fastsatt av skalaen, tilsvarer verdier fra 0 til 3 mild smerte, fra 4 til 6 til moderat smerte, og fra 7 til 10, alvorlig smerte.