Безопасность и переносимость применения Копайбы у пациентов с раком ротовой полости, подвергающихся лучевой терапии

Это исследование фазы I, проведенное в одном учреждении для оценки безопасности и переносимости использования водного раствора копайбы для полоскания рта у 03–36 пациентов с диагнозом рак ротовой полости.

В период отбора/базового уровня исследователь или назначенный им специалист присваивает уникальный номер оцениваемому пациенту для участия в исследовании.

Исследователь или назначенный им специалист может зарегистрировать пациента, как только будет подтверждено право на участие и он подпишет форму свободного и информированного согласия. Пациенты, включенные в исследование, получат инструкции по гигиене полости рта и водному раствору копайбы для полоскания рта.

Набор и дизайн исследования будут осуществляться по схеме «3+3» (модифицированный план Фибоначчи) с запланированным включением 6 последовательных когорт (по 3 пациента) с разными пациентами. Каждая группа пациентов будет находиться под пристальным наблюдением в течение одной недели, прежде чем перейти к новой группе. Повышения дозы у одного и того же пациента не будет. Концентрация водного раствора копайбы и частота полосканий рта будут считаться дозой.

Пациентов будут лечить в соответствии с уровнями доз, указанными ниже, начиная с первого дня лучевой терапии:

• Когорта 1: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 10% раствором копайбы два раза в день в течение 33-37 дней*.
• Когорта 2: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 10% раствором копайбы 3 раза в день в течение 33-37 дней*.
• Когорта 3: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 10% раствором копайбы 4 раза в день в течение 33-37 дней*.
• Когорта 4: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 15% раствором копайбы два раза в день в течение 33-37 дней*.
• Когорта 5: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 15% раствором копайбы 3 раза в день в течение 33-37 дней*.

• Когорта 6: от 3 до 6 пациентов будут проинструктированы полоскать рот 15% раствором копайбы 4 раза в день в течение 33-37 дней*.

  • Если лучевая терапия по какой-либо причине прервана, и пациент получает пользу от использования жидкости для полоскания рта копайба, пациент будет продолжать использовать жидкость для полоскания рта в течение периода перерыва.
  • Следует признать, что в D1 лучевой терапии/использования жидкости для полоскания рта из копайбы пациент выполняет только одно из полосканий рта, описанных в протоколе.

Критерии определения дозолимитирующей токсичности (DLT) Безопасность Оценки безопасности будут проводиться путем мониторинга и регистрации всех нежелательных явлений (НЯ), включая серьезные нежелательные явления.

Нежелательные явления Для данного протокола НЯ определяли как появление нежелательных медицинских признаков, симптомов или состояний или ухудшение существующих, происходящее с момента подписания формы информированного согласия до окончания исследования, даже если событие не учитывалось. в связи с интервенциями исследования.

НЯ будут классифицировать в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, за исключением события, представляющего интерес в этом исследовании — орального мукозита, — которое будет классифицироваться в соответствии со шкалой орального мукозита Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Степени СО по классификации ВОЗ 1979 г. подразделяются на 0 степень - без изменений (отсутствует); 1 степень - наличие эритемы, 2 степень - наличие эритемы и язв, но больной может есть твердую и жидкую пищу; 3 степень - наличие язв, но больной может есть только жидкую и пастообразную пищу и 4 степень - наличие язв и прием внутрь твердой пищи или жидкости невозможен.

В этом исследовании были установлены критерии для определения DLT, а также критерии для временных перерывов в лечении копайбой, как описано ниже.

Оральный мукозит Если в первую неделю лечения в области опухоли возникает оральный мукозит 3 степени, который не подлежит лечению лазерной терапией, лечение копайбой прерывают на 1 неделю и следует назначить симптоматическое лечение анальгином и жидкостью для полоскания рта дексаметазоном. Если в первую неделю лечения в области опухоли возникает оральный мукозит 4 степени, который не будет лечиться лазеротерапией, лечение копайбой прерывают на 2 недели и назначают симптоматическое лечение анальгином и жидкостью для полоскания рта дексаметазоном. Если проблема устранена (или стабилизирована до степени ≤ 2) в течение максимум 2 недель, лечение можно возобновить с той же дозы. Если проблема сохраняется более 2 недель подряд или 3 недель подряд, соответствующему пациенту следует прекратить лечение (дозолимитирующая токсичность) и продолжить лечение лазерной терапией в областях, не пораженных опухолью, ежедневно до конца лучевой терапии и с лучевой терапией и цисплатином по усмотрению лечащего врача.

Если оральный мукозит 2, 3 или 4 степени возникает после второй недели лечения в области опухоли, которая не будет подвергаться лазерной терапии, или в другой области полости рта, получающей лазерную терапию, лечение копайбой будет продолжено, а лечение симптоматическое. следует назначать анальгетики с анальгетиками или опиоидами.

Боль Боль будет классифицироваться в соответствии с CTCAE v5.0, связанной с визуальной аналоговой шкалой, где значение 0 соответствует отсутствию боли, а 10 — самой сильной боли, которую он может себе представить. Согласно нормативам, установленным шкалой, значения от 0 до 3 соответствуют легкой боли, от 4 до 6 - умеренной боли, от 7 до 10 - сильной боли.

При отсутствии орального мукозита, если пациент впервые отмечает боль в полости рта 3 степени в первую неделю лечения в области опухоли, которая не будет лечиться лазеротерапией, лечение копайбой будет прервано. на 1 неделю и одно симптоматическое лечение анальгином. При появлении болей в полости рта 4 степени в первую неделю лечения в области опухоли, которая не будет лечиться лазеротерапией, лечение копайбой прерывают на 2 недели и назначают симптоматическое лечение анальгетиками или опиоидами.

При отсутствии орального мукозита, если проблема разрешилась (или стабилизировалась до степени ≤ 2) в течение максимального периода 2 недель, лечение можно возобновить с той же дозы. Если проблема сохраняется более 2 недель подряд или 3 недель подряд, соответствующему пациенту следует прекратить лечение (доза, ограничивающая токсичность) и продолжить лечение лазерной терапией в областях, не пораженных опухолью, ежедневно до конца лучевая терапия и с лучевой терапией и цисплатином по усмотрению лечащего врача.

При наличии орального мукозита боль не будет считаться дозоограничивающей токсичностью (ДЛТ), и если оральная боль 2 или 3 степени возникает после второй недели лечения в области опухоли (которая не лечится лазерной терапией). или в другой области полости рта, получающей лазерную терапию, будет продолжено лечение копайбой и должно быть назначено симптоматическое лечение анальгетиками или опиоидами.

Если DLT не наблюдается у 3 пациентов при заданном уровне дозы, доза будет увеличена до следующего уровня.

Если частота ДЛТ составляет 33% (1 из 3 пациентов) 7 дней подряд, то еще 3 пациента будут лечиться тем же уровнем дозы. Если случаев ТЛТ у этих трех других пациентов не наблюдается, то доза будет увеличена до следующего уровня. В противном случае повышение дозы будет остановлено, а набор будет прекращен.

Если частота ДЛТ превышает 33% на данном уровне, то повышение дозы будет прервано, ДЛТ будет определена как максимально переносимая доза (МПД).

Пациент будет продолжать наблюдаться каждые две недели (+/- 3 дня) в течение восьми недель для оценки безопасности после окончания лечения копайбой. Пациенты, досрочно прекратившие участие в исследуемом лечении, будут проводить визит прекращения лечения только в течение семи дней после окончания лечения. Окончание лечения определяется, например, датой визита для оценки безопасности или визита по прекращению лечения, в зависимости от того, что наступит раньше.

Протокол лучевой и химиотерапии

- Лучевая терапия Лучевая терапия (ЛТ) будет проводиться в зависимости от локализации опухоли с использованием мегавольтной лучевой терапии с методами лучевой терапии с модулированной интенсивностью (ЛТМИ). Общая доза от 60 до 70 Гр будет применяться ежедневно от 30 до 35 фракций, 5 дней в неделю, с использованием IMRT или лучевой терапии с объемно-модулированной дугой (VMAT).

Первичная опухоль и шейные лимфатические узлы будут обрабатываться с полями, определяемыми визуализирующими исследованиями, с трехмерным планированием со слиянием изображений (компьютерная томография, ПЭТ или резонанс). Области макроскопического заболевания, а также увеличение лимфатических узлов, определяемое по изображениям, получат 70 Гр. Области вокруг травмы получат 59,4 Гр. Плановые узловые области получат 56 Гр. В случае послеоперационной адъювантной лучевой терапии пациент получит от 60 до 65 Гр в зависимости от наличия скомпрометированных пределов при гистопатологическом исследовании.

Лучевая терапия будет приостановлена, если у пациентов появится дерматит 4 степени или потеря веса более 10%, и должна быть возобновлена ​​после восстановления клинического состояния в соответствии с протоколом Службы радиотерапии INCA.

Если у пациента потеря веса превышает 10%, ему будет оказана нутритивная поддержка через назоэнтеральный зонд или гастростому.

- Химиотерапия Пациенты, у которых есть клинические показания, будут лечиться цисплатином, вводимым в дозе 100 мг / м² внутривенно в течение 3 циклов (более или менее) 21 за 21 день.

Применение цисплатина будет приостановлено на одну неделю, если у пациентов будет гематологическая токсичность 3 степени, нефротоксичность 2 степени и ототоксичность 2 степени. В случае нефротоксичности 3-й степени и ототоксичности 3-й степени лечение цисплатином будет прекращено в соответствии с протоколом секции клинической онкологии INCA.

Протокол гигиены полости рта Пациенты будут проинструктированы выполнять гигиену полости рта после всех приемов пищи, твердых или жидких. В случаях исключительного использования назоэнтерального зонда пациентам будет предписано чистить зубы три раза в день. Гигиена полости рта проводится фторированной зубной пастой. С десятого дня лечения лучевой терапией пациенты будут использовать увлажняющий гель для полости рта четыре раза в день (Oral Balance®).

Лазерная терапия малой мощности Применение LPLT будет осуществляться исследователем, ответственным за исследование в Секции стоматологии INCA.

Оценка состояния слизистой оболочки полости рта пациента будет проводиться двумя стоматологами, назначенными главным исследователем.

Применение LPLT начнется в тот же день, что и начало ЛТ и химиотерапии (ХТ), и продлится до конца обоих и/или окончания орального мукозита.

Применение LPLT будет выполняться ежедневно, с понедельника по пятницу, перед сеансом лучевой терапии.

Применение будет осуществляться с помощью устройства DMC (Сан-Карлос, Сан-Паулу, Бразилия), с галлий-алюминиево-индий-фосфидным диодом (InGaAlP) с эмиссией излучения в красной области электромагнитного спектра (660 нм), мощностью 100 мВт, с площадью луча 0,24 см². Были определены энергия 1 Дж/точка и плотность энергии 4 Дж/см²/точка, которые будут применяться точечно, с расстоянием между точками 1 см, в течение 10 с на точку, всего 9 точек на область. Измеритель мощности (портативный лазерный измеритель мощности (RoHS) будет использоваться еженедельно для оценки состояния устройства.

Обрабатываемыми областями слизистой оболочки полости рта будут: слизистая оболочка правой и левой щеки, нижняя и верхняя губа, слизистая оболочка верхней и нижней губы, правая и левая боковая граница языка, язычное брюшко и щечное дно.

LPLT не будет выполняться в области опухоли. При оральном мукозите 2 степени пациенты получают терапевтическую LPLT с энергией 2 Дж/точка и плотностью энергии 8 Дж/см²/точка.

Профилактика кандидоза

Пациенты будут принимать флуконазол в дозе 50 мг/сут перорально с 6-го дня лучевой терапии до ее окончания.

Водный раствор копайбы

Будет использоваться 10% и 15% водный раствор копайбы (смола Copaifera Officinalis), произведенный Interativo Farmácia de Manipulação, по формуле: 10% масло копайбы (смола Copaifera Officinalis) и 15% жидкий ароматизатор мяты 5%, твин 80 1 %, водный раствор (дистиллированная вода + 0,1% нипагина) qsp 100%.

Продукт будет храниться при комнатной температуре в отделении стоматологии INCA.

Сбор данных

Данные пациентов будут собираться из физических и электронных медицинских карт и будут транскрибироваться в конкретную медицинскую карту исследования. Представляющие интерес данные: возраст, пол (женский и мужской), уровень образования (неграмотный, начальный, средний и высший, полный или неполный), основное заболевание, применяемое лечение заболевания с указанием вида химиотерапии и лучевой терапии. проведенные исследования, полученная доза и ее фракционирование, наличие сопутствующих заболеваний, нежелательных явлений и данные, относящиеся к физикальному обследованию во время исследования. Наличие таких привычек, как курение и употребление алкоголя (длительность привычки, суточное количество, отказ от привычки или нет, если да, то как долго) также будет зафиксировано. Данные будут включены в REDCap®, электронную систему сбора данных, в формах, адаптированных для этого исследовательского проекта.

- Стоматологическая оценка

Пациенты будут проходить ежедневный внутриротовой физикальный осмотр от начала до конца лечения, используя исследовательскую форму. Сиалометрия будет оцениваться еженедельно.

Слизистые оболочки будут оцениваться по их цвету, гидратации, целостности, наличию ОВ. Характеристики псевдомембранозного и эритематозного кандидоза по Невиллу будут считаться признаками грибковой инфекции. Псевдомембранозный кандидоз проявляется в виде белых кремообразных отделяемых бляшек и неприятного запаха изо рта, тогда как эритематоз проявляется в виде красных пятен. Вирусные инфекции будут классифицироваться как те, которые представляют собой множественные маленькие и эритематозные папулы, которые образуют скопления заполненных жидкостью пузырьков, которые вскрываются, образуя язвы в последовательности, образующей корки в течение 2 дней, что характеризует простой герпес.

Степень ОМ установим по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1979 г., которая подразделяет ее на Степень 0 - Без изменений (Отсутствует); 1 степень - наличие эритемы, 2 степень - наличие эритемы и язв, но больной может есть твердую и жидкую пищу; 3 степень - наличие язв, но больной может есть только жидкую и пастообразную пищу и 4 степень - наличие язв и прием внутрь твердой пищи или жидкости невозможен.

Исследователи также будут использовать критерии, установленные Sonis et al. в 1999 г., которые учитывают наличие и размер изъязвлений/псевдомембран и эритемы. Изъязвления/псевдомембраны будут оцениваться по следующим баллам: 0 — при отсутствии поражений, 1 — при поражениях менее 1 см3, 2 — при поражениях размером от 1 до 3 см3 и 3 — при поражениях более 3 см3. Эритема будет оцениваться по следующим баллам: 0 - при отсутствии, 1 - при наличии, но не выраженной степени и 2 - при наличии и выраженной степени.

По шкале Сониса ежедневный расчет суммы средневзвешенной площади изъязвления и интенсивности эритемы (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] будет где ∑ ui = сумма изъязвленных участков, Nu = количество изъязвленных участков, ∑ei = сумма интенсивности эритемы и Ne = количество участков с эритемой. Для измерения площади использовали миллиметровую стоматологическую линейку.

Поскольку термин ксеростомия используется для описания субъективного состояния ощущения сухости во рту из-за отсутствия слюны, оценка этого пункта будет производиться в соответствии с наличием или отсутствием жалобы пациента на это состояние, сопутствующей сиалометрией по данным СТКАЕ v5.0.

Что касается боли, пациентов спросят о ее наличии или отсутствии. Боль будет классифицироваться в соответствии с CTCAE v5.0, связанной с визуальной аналоговой шкалой, где значение 0 соответствует отсутствию боли, а 10 — самой сильной боли, которую он может себе представить. Согласно нормативам, установленным шкалой, значения от 0 до 3 соответствуют легкой боли, от 4 до 6 - умеренной боли, от 7 до 10 - сильной боли.