接受放射治疗的口腔癌患者使用古巴香脂的安全性和耐受性

这是一项在单一机构进行的 I 期研究，旨在评估 3 至 36 名被诊断患有口腔癌的患者使用古巴香脂水溶液漱口的安全性和耐受性。

在选择/基线期，研究者或其指定的专业人员将分配一个唯一编号给被评估的患者以参与研究。

其指定的研究者或专业人员可在确认患者参与资格并签署自由知情同意书后尽快对患者进行登记。 参与研究的患者将接受有关口腔卫生和用于漱口的古巴香脂水溶液的说明。

研究的招募和设计将根据“3 + 3”设计（修改后的斐波那契设计）进行，计划纳入 6 个连续队列（3 名患者），其中包含不同的患者。 在转移到新的队列之前，将对每组患者进行为期一周的密切监测。 同一患者不会出现剂量递增。 古巴香脂水溶液的浓度和漱口水的频率将被视为剂量。

从放射治疗的第一天起，患者将按照下面列出的剂量水平进行治疗：

• 第 1 组：将指导 3 至 6 名患者用 10% 古巴香脂水溶液冲洗，每天两次，持续 33 至 37 天*。
• 队列 2：将指导 3 至 6 名患者用 10% 古巴香脂水溶液冲洗，每天 3 次，持续 33 至 37 天*。
• 第 3 组：将指导 3 至 6 名患者用 10% 古巴香脂水溶液冲洗，每天 4 次，持续 33 至 37 天*。
• 第 4 组：将指导 3 至 6 名患者用 15% 古巴香脂水溶液冲洗，每天两次，持续 33 至 37 天*。
• 第 5 组：将指导 3 至 6 名患者用 15% 古巴香脂水溶液冲洗，每天 3 次，持续 33 至 37 天*。

• 第 6 组：将指导 3 至 6 名患者用 15% 古巴香脂水溶液冲洗，每天 4 次，持续 33 至 37 天*。

  • 如果放射治疗因任何原因中断并且患者使用古巴香脂漱口水获益，患者将在中断期间继续使用漱口水。
  • 将承认，在放射治疗的 D1/使用古巴香脂漱口水时，患者仅执行方案描述的一种漱口水。

定义剂量限制毒性 (DLT) 的标准 安全性 安全性评估将通过监测和记录所有不良事件 (AE)，包括严重不良事件来进行。

不良事件 对于本方案，AE 定义为从签署知情同意书到研究结束期间出现不良医学体征、症状或病症或恶化现有体征、症状或病症，即使该事件未被考虑与研究的干预有关。

AE 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行分类，但本研究中感兴趣的事件——口腔粘膜炎——将根据世界卫生组织 (WHO) 的口腔粘膜炎量表进行分类。

OM的程度根据WHO 1979年的分类，细分为0级——无改变（Absent）； 1 级 - 存在红斑，2 级 - 存在红斑和溃疡，但患者可以进食固体和液体； 3 级 - 存在溃疡，但患者只能吃流质和糊状饮食，4 级 - 存在溃疡，无法摄入固体或液体。

在这项研究中，确定了定义 DLT 的标准，以及如下所述的暂时中断古巴香脂治疗的标准。

口腔粘膜炎 如果肿瘤区域在治疗的第一周内发生 3 级口腔粘膜炎，将不会接受激光治疗，则古巴香脂治疗将中断 1 周，并给予安乃近和地塞米松漱口水对症治疗。 如果肿瘤区域在治疗的第一周内发生 4 级口腔粘膜炎，不会接受激光治疗，则将中断古巴香脂治疗 2 周，并给予安乃近和地塞米松漱口水对症治疗。 如果问题在最多 2 周内得到解决（或稳定到 ≤ 2 度），则可以以相同的剂量水平重新开始治疗。 如果问题持续超过连续 2 周或非连续 3 周，则相应患者应停止治疗（剂量限制性毒性）并继续在未受肿瘤影响的区域进行激光治疗，每天直至结束放射治疗以及放射治疗和顺铂由主治医师决定。

如果在治疗第二周后肿瘤区域出现 2、3 或 4 级口腔粘膜炎，该肿瘤区域将不会接受激光治疗或在口腔的另一个区域接受激光治疗，将维持古巴香脂治疗并进行对症治疗应处方安乃近或阿片类药物。

疼痛 疼痛将根据 CTCAE v5.0 进行分类，与视觉模拟量表相关联，其中 0 值对应于没有疼痛，10 值对应于他能想象到的最大疼痛。 根据量表制定的标准，0到3分对应轻度疼痛，4到6分对应中度疼痛，7到10分对应重度疼痛。

在没有口腔粘膜炎的情况下，如果患者第一次报告 3 级口腔疼痛，在肿瘤区域治疗的第一周内，将不会接受激光治疗，将中断古巴香脂治疗持续 1 周，并给予一种对症安乃近治疗。 如果肿瘤区域在治疗的第一周内出现 4 级口腔疼痛，不会用激光治疗，则将中断古巴香脂治疗 2 周，并给予安乃近或阿片类药物对症治疗。

在没有口腔粘膜炎的情况下，如果问题在最长 2 周内得到解决（或稳定在 ≤ 2 度），则可以以相同的剂量水平重新开始治疗。 如果问题持续超过连续 2 周或非连续 3 周，则相应患者应停止治疗（毒性限制剂量）并继续在未受肿瘤累及的区域进行激光治疗，每天直至治疗结束放射治疗以及放射治疗和顺铂由主治医师决定。

在存在口腔粘膜炎的情况下，疼痛将不被视为剂量限制性毒性 (DLT)，并且如果在肿瘤区域治疗第二周后出现 2 级或 3 级口腔疼痛（不会接受激光治疗）或在接受激光治疗的口腔另一个区域，将维持古巴香脂治疗，并开具安乃近或阿片类药物对症治疗。

如果在给定剂量水平下 3 名患者未观察到 DLT，则剂量将升级至下一个水平。

如果连续 7 天 DLT 的发生率为 33%（3 名患者中有 1 名），则将有 3 名患者接受相同剂量水平的治疗。 如果在其他 3 名患者中未发现 DLT 病例，则剂量将增加到一个新的水平。 否则，将停止剂量递增并终止募集。

如果在给定水平下 DLT 的发生率大于 33%，则将中断剂量递增，DLT 将定义为最大耐受剂量 (MTD)。

在古巴香脂治疗结束后，将继续每两周（+/- 3 天）对患者进行为期八周的随访，以进行安全性评估。 提前中止研究治疗的患者将仅在治疗结束后 7 天内进行中止访视。 治疗结束定义为安全评估访视或停药访视的日期，以先发生者为准。

放疗和化疗方案

- 放射治疗 放射治疗 (RT) 将根据肿瘤的位置进行，使用兆伏放射治疗和调强放射治疗技术 (IMRT)。 总剂量为 60 至 70 Gy，每天 30 至 35 次，每周 5 天，使用 IMRT 或体积调制弧放射治疗 (VMAT)。

原发肿瘤和颈部淋巴结将通过影像学研究确定的区域进行治疗，并通过图像融合（计算机断层扫描、PET 扫描或共振）进行三维规划。 肉眼可见的疾病区域，以及图像确定的淋巴结肿大，将接受 70 Gy。 受伤区域周围将接受 59.4 Gy。 选择性淋巴结区域将接受 56 Gy。 在术后辅助放疗的情况下，根据组织病理学检查中是否存在受损限制，患者将接受 60 至 65 Gy。

根据 INCA 放射治疗服务的方案，如果患者出现 4 级皮炎或体重减轻超过 10%，则放射治疗将暂停，并且必须在临床状况恢复后重新开始。

如果患者体重减轻超过 10%，他将通过鼻肠管或胃造口术接受营养支持。

- 化疗 具有临床适应症的患者将接受剂量为 100 毫克/平方米的顺铂治疗，在 21 天内分 3 个周期（或多或少）21 次静脉内给药。

如果患者出现3级血液学毒性、2级肾毒性和2级耳毒性，则顺铂停用一周。 根据 INCA 临床肿瘤科的方案，如果出现 3 级肾毒性和 3 级耳毒性，将停止顺铂治疗。

口腔卫生规程 将指导患者在所有固体或液体餐后进行口腔卫生。 在专门使用鼻肠管的情况下，将指导患者每天刷牙 3 次。 口腔卫生将使用含氟牙膏进行。 从放射治疗的第十天开始，患者将每天四次使用口腔加湿凝胶 (Oral Balance®)。

低功率激光治疗 LPLT 的应用将由负责研究的研究人员在 INCA 的牙科部门进行。

患者口腔粘膜的评估将由主要研究者指定的两名牙医进行。

LPLT 的应用将在放疗和化疗 (CT) 开始的同一天开始，一直持续到两者结束和/或口腔粘膜炎结束。

LPLT 的应用将在放射治疗之前的周一至周五每天进行。

该应用程序将使用 DMC 设备（巴西圣保罗，圣卡洛斯）进行，该设备具有在电磁波谱（660 nm）的红色区域具有辐射发射的镓铝磷化铟二极管 (InGaAlP)，功率为 100mW，光束面积为 0.24cm²。 测定能量1J/点，能量密度4J/cm²/点，准时施加，点距1cm，每点10s，每区9点。 每周将使用功率计（手持式激光功率计 (RoHS)）来评估设备的状况。

口腔粘膜的治疗区域将是：左右颊粘膜、下唇和上唇、上下唇粘膜、舌的左右外侧缘、舌腹和颊底。

LPLT 不会在肿瘤区域进行。 当患者患有2级口腔粘膜炎时，他们将接受治疗性LPLT，能量为2焦耳/点，能量密度为8焦耳/平方厘米/点。

预防念珠菌病

从放疗的第 6 天到放疗结束，患者将口服氟康唑 50 mg/天。

苦配巴水溶液

将使用 Interativo Farmácia de Manipulação 生产的 10% 和 15% 古巴香脂（Copaifera Officinalis Resin）水溶液，配方为：10% 古巴香脂油（Copaifera Officinalis Resin）和 15% 液体薄荷香气 5%，吐温 80 1 %，水溶液（蒸馏水 + 0.1% 尼泊金） qsp 100%。

该产品将在室温下储存，并将储存在 INCA 的牙科部门。

资料收集

患者数据将从物理和电子病历中收集，并将转录到研究的特定临床记录中。 感兴趣的数据是年龄、性别（女性和男性）、教育水平（文盲、小学、中学和高等教育、完整或不完整）、基础疾病、用于疾病的治疗，以及化疗和放疗类型的规范执行的剂量、接受的剂量和分次、相关合并症的存在、不良事件以及与研究期间体格检查相关的数据。 吸烟和饮酒等习惯的存在（习惯的持续时间、每天的量、是否放弃了该习惯；如果放弃了，持续了多长时间）也将被记录下来。 数据将以专为该研究项目定制的形式包含在电子数据收集系统 REDCap® 中。

- 牙科评估

从治疗开始到结束，患者将使用研究表格进行每日口腔内体检。 唾液测定法将每周评估一次。

将评估粘膜的颜色、水合作用、完整性、OM 的存在。 根据 Neville 的假膜性和红斑性念珠菌病的特征将被认为是真菌感染的迹象。 假膜念珠菌病表现为白色、乳脂状、可脱落的斑块和口臭，而红斑病则表现为红色斑点。 病毒感染将被归类为那些表现为多个小的红斑丘疹，这些丘疹形成一簇充满液体的水泡，这些水泡破裂，在 2 天内依次形成溃疡，形成痂皮，从而表征单纯疱疹。

OM的等级将根据1979年世界卫生组织(WHO)的分类确定，将其细分为0级-无改变(Absent)； 1 级 - 存在红斑，2 级 - 存在红斑和溃疡，但患者可以进食固体和液体； 3 级 - 存在溃疡，但患者只能吃流质和糊状饮食，4 级 - 存在溃疡，无法摄入固体或液体。

研究人员还将使用 Sonis 等人于 1999 年制定的标准，该标准考虑了溃疡/假膜和红斑的存在和大小。 溃疡/假膜将按以下分数进行评估：0 - 没有病变，1 - 病变小于 1 cm3，2 - 病变在 1 和 3 cm3 之间，以及 3 - 病变大于 3 cm3。 将根据以下分数评估红斑：0-不存在，1-存在但不严重，2-存在且严重。

在 Sonis 量表上，每天计算溃疡面积和红斑强度的加权平均值之和 (MP = 2.5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] 将被执行，其中 ∑ ui = 溃疡面积的总和，Nu = 溃疡面积的数量，∑ei = 红斑强度的总和和 Ne = 红斑区域的数量。 使用毫米牙尺测量该面积。

由于口干症是用于描述由于没有唾液而导致的口干感觉的主观状况的术语，因此将根据患者是否抱怨这种情况来评估此项，相关的唾液酸测定根据CTCAE v5.0.

关于疼痛，将询问患者是否存在疼痛。 疼痛将根据与视觉模拟量表相关联的 CTCAE v5.0 进行分类，其中 0 值对应于没有疼痛，10 值对应于他能想象到的最大疼痛。 根据量表制定的标准，0到3分对应轻度疼痛，4到6分对应中度疼痛，7到10分对应重度疼痛。