Segurança e Tolerabilidade do Uso da Copaíba em Pacientes com Câncer Bucal Submetidos à Radioterapia

Trata-se de um estudo fase I, realizado em uma única instituição para avaliar a segurança e a tolerabilidade do uso da solução aquosa de copaíba para bochechos em 03 a 36 pacientes com diagnóstico de câncer na cavidade oral.

No período de seleção/linha de base, o pesquisador ou profissional por ele designado atribuirá um número único ao paciente avaliado para participar do estudo.

O investigador ou profissional por ele designado poderá inscrever o paciente assim que for confirmada a elegibilidade para participação e ele assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes incluídos no estudo receberão orientações sobre higiene bucal e solução aquosa de copaíba para bochechos.

O recrutamento e o desenho do estudo serão realizados de acordo com o desenho "3 + 3" (desenho de Fibonacci modificado) com a inclusão prevista de 6 coortes sucessivas (de 3 pacientes) com pacientes diferentes. Cada coorte de pacientes será monitorada de perto por uma semana antes de passar para uma nova coorte. Não haverá escalonamento de dose no mesmo paciente. A concentração da solução aquosa de copaíba e a frequência do bochecho serão consideradas dose.

Os pacientes serão tratados de acordo com as doses listadas abaixo, desde o primeiro dia de radioterapia:

• Coorte 1: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 10%, duas vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.
• Coorte 2: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 10%, 3 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.
• Coorte 3: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 10%, 4 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.
• Coorte 4: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 15%, duas vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.
• Coorte 5: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 15%, 3 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.

• Coorte 6: 3 a 6 pacientes serão orientados a fazer bochechos com a solução de água de copaíba 15%, 4 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*.

  • Caso a radioterapia seja interrompida por qualquer motivo e o paciente esteja tendo benefício com o uso do bochecho de copaíba, o paciente continuará a realização do bochecho durante o período de interrupção.
  • Admitir-se-á que no D1 de radioterapia/uso do bochecho de copaíba o paciente realize apenas um dos bochechos descritos pelo protocolo.

Critérios para definir segurança de toxicidade limitante de dose (DLT) As avaliações de segurança serão realizadas monitorando e registrando todos os eventos adversos (EAs), incluindo eventos adversos graves.

Eventos adversos Para este protocolo, um EA foi definido como o aparecimento de sinais, sintomas ou condições médicas indesejáveis ​​ou agravamento dos já existentes, ocorrendo desde a assinatura do termo de consentimento informado até o final do estudo, mesmo que o evento não seja considerado em relação às intervenções do estudo.

Os EAs serão classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0, exceto para o evento de interesse deste estudo - mucosite oral - que será classificado de acordo com a escala de mucosite oral da Organização Mundial da Saúde (OMS).

O grau de OM segundo a classificação da OMS de 1979, subdivide-se em Grau 0 - Sem alteração (Ausente); Grau 1 - Presença de eritema, Grau 2 - Presença de eritema e úlceras, mas o paciente pode comer sólidos e líquidos; Grau 3 - Presença de úlceras, mas o paciente só pode ingerir dieta líquida e pastosa e Grau 4 - Presença de úlceras e impossibilidade de ingestão de sólidos ou líquidos.

Neste estudo, foram estabelecidos os critérios para definir DLT, bem como critérios para interrupções temporárias do tratamento com copaíba, conforme descrito a seguir.

Mucosite oral Caso ocorra mucosite oral grau 3 na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 1 semana e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona e bochechos com dexametasona. Caso ocorra mucosite oral grau 4 na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 2 semanas e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona e bochechos com dexametasona. Se o problema for resolvido (ou estabilizado em grau ≤ 2) em no máximo 2 semanas, o tratamento pode ser reiniciado com o mesmo nível de dose. Se o problema persistir por mais de 2 semanas consecutivas ou 3 semanas não consecutivas, o respectivo paciente deve ser interrompido do tratamento (toxicidade dose-limitante) e continuar o tratamento com laserterapia, em áreas não envolvidas pelo tumor, diariamente até o final de radioterapia e com radioterapia e cisplatina a critério do médico assistente.

Caso ocorra mucosite oral graus 2, 3 ou 4 após a segunda semana de tratamento na área do tumor, que não será tratada com laserterapia ou em outra região da cavidade oral que receba laserterapia, o tratamento com copaíba será mantido e o tratamento sintomático com dipirona ou opioide devem ser prescritos.

Dor A dor será classificada de acordo com CTCAE v5.0, associada à Escala Visual Analógica, onde o valor 0 corresponde à ausência de dor e 10, a maior dor que ele pode imaginar. De acordo com os padrões estabelecidos pela escala, os valores de 0 a 3 correspondem a dor leve, de 4 a 6 a dor moderada e de 7 a 10 a dor intensa.

Na ausência de mucosite oral, caso o paciente relate dor em cavidade oral grau 3, pela primeira vez, na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 1 semana e um tratamento sintomático com dipirona deve ser prescrito. Caso ocorra dor na cavidade oral grau 4 na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 2 semanas e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona ou opioide.

Na ausência de mucosite oral, se o problema for resolvido (ou estabilizado em grau ≤ 2) em um período máximo de 2 semanas, o tratamento pode ser reiniciado no mesmo nível de dose. Se o problema persistir por mais de 2 semanas consecutivas ou 3 semanas não consecutivas, o respectivo paciente deve ser interrompido do tratamento (dose limitante de toxicidade) e continuar o tratamento com laserterapia, em áreas não envolvidas pelo tumor, diariamente até o final do radioterapia e com radioterapia e cisplatina a critério do médico assistente.

Na presença de mucosite oral, a dor não será considerada toxicidade limitante da dose (DLT), e se ocorrer dor oral grau 2 ou 3 após a segunda semana de tratamento na área do tumor (que não será tratada com laserterapia) ou em outra região da cavidade oral recebendo laserterapia, será mantido o tratamento com copaíba e prescrito tratamento sintomático com dipirona ou opioide.

Se DLT não for observado em 3 pacientes em um determinado nível de dose, a dose será aumentada para o próximo nível.

Se a incidência de DLT for de 33% (1 em 3 pacientes) em 7 dias consecutivos, mais 3 pacientes serão tratados com o mesmo nível de dosagem. Se os casos de DLT não forem observados nesses outros 3 pacientes, a dose será aumentada para o próximo nível. Caso contrário, o aumento da dose será interrompido e o recrutamento será encerrado.

Se a incidência de DLT for superior a 33% em um determinado nível, o escalonamento da dose será interrompido, o DLT será definido como a dose máxima tolerada (MTD).

O paciente continuará sendo acompanhado a cada duas semanas (+/- 3 dias) por oito semanas para avaliação de segurança após o término do tratamento com copaíba. Os pacientes que interromperam prematuramente o tratamento do estudo só realizarão a consulta de descontinuação em até sete dias após o término do tratamento. O fim do tratamento é definido como a data da visita de avaliação de segurança ou visita de descontinuação, o que ocorrer primeiro.

Protocolo de radioterapia e quimioterapia

- Radioterapia A radioterapia (RT) será realizada de acordo com a localização do tumor, utilizando radioterapia de megavoltagem com técnicas de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Uma dose total de 60 a 70 Gy será aplicada diariamente entre 30 a 35 frações, 5 dias por semana, usando IMRT ou radioterapia de arco modulado volumetricamente (VMAT).

O tumor primário e os linfonodos cervicais serão tratados com campos determinados por exames de imagem, com planejamento tridimensional com fusão de imagens (tomografia computadorizada, PET scan ou Ressonância). As áreas de doença macroscópica, assim como o linfonodomegalia determinado por imagens, receberão 70 Gy. As áreas ao redor da lesão receberão 59,4 Gy. As áreas nodais eletivas receberão 56 Gy. No caso de radioterapia adjuvante pós-operatória, o paciente receberá 60 a 65 Gy de acordo com a presença de limites comprometidos no exame histopatológico.

A radioterapia será suspensa se os pacientes apresentarem dermatite grau 4 ou perda ponderal maior que 10%, devendo ser reiniciada após o restabelecimento do quadro clínico, conforme protocolo do Serviço de Radioterapia do INCA.

Se o paciente apresentar perda ponderal superior a 10%, receberá suporte nutricional por meio de sonda nasoenteral ou gastrostomia.

- Quimioterapia Os pacientes que tiverem indicação clínica serão tratados com cisplatina administrada na dose de 100mg/m², por via intravenosa em 3 ciclos de (mais ou menos) 21 em 21 dias.

A cisplatina será suspensa por uma semana se os pacientes apresentarem toxicidade hematológica grau 3, nefrotoxicidade grau 2 e ototoxicidade grau 2. Nos casos de nefrotoxicidade grau 3 e ototoxicidade grau 3, o tratamento com cisplatina será suspenso, conforme protocolo do Setor de Oncologia Clínica do INCA.

Protocolo de higiene bucal Os pacientes serão orientados a realizar a higiene bucal após todas as refeições, sólidas ou líquidas. Nos casos de uso exclusivo de sonda nasoenteral, os pacientes serão orientados a escovar os dentes três vezes ao dia. A higiene bucal será realizada com creme dental fluoretado. A partir do décimo dia de tratamento com radioterapia, os pacientes farão uso de gel umidificador oral quatro vezes ao dia (Oral Balance®).

Laserterapia de Baixa Potência A aplicação do LPLT será realizada pelo pesquisador responsável pelo estudo na Seção de Odontologia do INCA.

A avaliação da mucosa oral do paciente será realizada por dois dentistas indicados pelo investigador principal.

A aplicação da LPLT terá início no mesmo dia do início da RT e da quimioterapia (QT), estendendo-se até o término de ambas e ou término da mucosite oral.

A aplicação do LPLT será realizada diariamente, de segunda a sexta-feira, antes da sessão de radioterapia.

A aplicação será realizada com o dispositivo DMC (São Carlos, São Paulo, Brasil), com um diodo fosfeto de índio gálio-alumínio (InGaAlP) com emissão de radiação na região do vermelho do espectro eletromagnético (660 nm), com 100mW, com uma área de feixe de 0,24 cm². Foi determinada uma energia de 1 J/ponto e uma densidade de energia de 4 J/cm²/ponto, que serão aplicadas pontualmente, com distância entre pontos de 1 cm, por 10s por ponto, totalizando 9 pontos por região. Um medidor de energia (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) será usado semanalmente para avaliar a condição do dispositivo.

As regiões tratadas da mucosa oral serão: mucosa jugal direita e esquerda, lábio inferior e superior, mucosa labial superior e inferior, borda lateral direita e esquerda da língua, ventre lingual e assoalho bucal.

A LPLT não será realizada na área do tumor. Quando os pacientes apresentarem mucosite oral grau 2, receberão LPLT terapêutico com energia de 2 J/ponto e densidade de energia de 8 J/cm²/ponto.

Prevenção da candidíase

Os pacientes farão uso de fluconazol 50 mg/dia, via oral, a partir do 6º dia de radioterapia até o término da mesma.

A solução aquosa de copaíba

Será utilizada uma solução aquosa 10% e 15% de copaíba (Resina Copaifera Officinalis) fabricada pela Interativo Farmácia de Manipulação, na fórmula: 10% óleo de copaíba (Resina Copaifera Officinalis) e 15% aroma líquido de menta 5%, entre 80 1 %, solução aquosa (água destilada + 0,1% Nipagin) qsp 100%.

O produto será armazenado em temperatura ambiente e ficará armazenado na Seção de Odontologia do INCA.

coleta de dados

Os dados dos pacientes serão coletados dos prontuários físicos e eletrônicos e serão transcritos para o prontuário clínico específico do estudo. Os dados de interesse são idade, sexo (feminino e masculino), grau de escolaridade (analfabeto, fundamental, médio e superior, completo ou incompleto), doença de base, tratamento utilizado para a doença, com especificação do tipo de quimioterapia e radioterapia realizada, a dose recebida e o fracionamento, presença de comorbidades associadas, eventos adversos e dados relacionados ao exame físico durante o estudo. Também será registrada a presença de hábitos como tabagismo e etilismo (duração do hábito, quantidade diária, se abandonou ou não o hábito; em caso afirmativo, por quanto tempo). Os dados serão inseridos no REDCap®, sistema eletrônico de coleta de dados, em formulários customizados para este projeto de pesquisa.

- Avaliação Odontológica

Os pacientes serão submetidos a exame físico intraoral diário do início ao fim do tratamento, utilizando o formulário de pesquisa. A sialometria será avaliada semanalmente.

As mucosas serão avaliadas quanto à coloração, hidratação, integridade, presença de OM. As características de candidíase pseudomembranosa e eritematosa segundo Neville serão consideradas sinais de infecção fúngica. A candidíase pseudomembranosa aparece na forma de placas brancas, cremosas e destacáveis ​​e halitose, enquanto a eritematosa aparece como manchas vermelhas. As infecções virais serão classificadas como aquelas que se apresentam como múltiplas pápulas pequenas e eritematosas, que formam aglomerados de vesículas cheias de líquido, que se rompem, formando úlceras na sequência formando crostas em até 2 dias, caracterizando assim o herpes simples.

O grau de OM será estabelecido de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1979, que o subdivide em Grau 0 - Sem alteração (Ausente); Grau 1 - Presença de eritema, Grau 2 - Presença de eritema e úlceras, mas o paciente pode comer sólidos e líquidos; Grau 3 - Presença de úlceras, mas o paciente só pode ingerir dieta líquida e pastosa e Grau 4 - Presença de úlceras e impossibilidade de ingestão de sólidos ou líquidos.

Os investigadores também usarão os critérios estabelecidos por Sonis et al em 1999, que considera a presença e tamanho de ulcerações/pseudomembranas e eritema. As ulcerações/pseudomembranas serão avaliadas nos seguintes escores: 0 - na ausência de lesões, 1 - em lesões menores que 1 cm3, 2 - em lesões entre 1 e 3 cm3 e 3 - em lesões maiores que 3 cm3. O eritema será avaliado de acordo com os seguintes escores: 0 - quando ausente, 1 - quando presente, mas não intenso e 2 - quando presente e intenso.

Na escala Sonis, o cálculo diário da soma da média ponderada da área ulcerada e da intensidade do eritema (PM = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] ser realizada, onde ∑ ui = somatório da área ulcerada, Nu = número de áreas ulceradas, ∑ei = somatório da intensidade do eritema e Ne = número de áreas com eritema. Uma régua odontológica milimetrada foi utilizada para medir a área.

Sendo xerostomia o termo utilizado para descrever um quadro subjetivo de sensação de boca seca devido à ausência de saliva, a avaliação deste item será feita conforme a presença ou não de queixa deste quadro pelo paciente, sialometria associada de acordo com CTCAE v5.0.

Em relação à dor, os pacientes serão questionados sobre sua presença ou ausência. A dor será classificada de acordo com CTCAE v5.0, associada à Escala Visual Analógica, onde o valor 0 corresponde à ausência de dor e 10, a maior dor que ele pode imaginar. De acordo com os padrões estabelecidos pela escala, os valores de 0 a 3 correspondem a dor leve, de 4 a 6 a dor moderada e de 7 a 10 a dor intensa.