Sicherheit und Verträglichkeit der Anwendung von Copaiba bei Patienten mit Mundkrebs, die einer Strahlentherapie unterzogen werden

Dies ist eine Phase-I-Studie, die in einer einzigen Einrichtung durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Verträglichkeit der Verwendung der wässrigen Copaiba-Lösung als Mundwasser bei 03 bis 36 Patienten zu bewerten, bei denen Krebs in der Mundhöhle diagnostiziert wurde.

In der Auswahl-/Baseline-Periode weist der Prüfarzt oder die von ihm benannte Fachkraft dem untersuchten Patienten eine eindeutige Nummer zu, um an der Studie teilzunehmen.

Der von ihm bestimmte Prüfer oder Facharzt kann den Patienten registrieren, sobald die Teilnahmeberechtigung bestätigt ist und er die freiwillige und informierte Einwilligungserklärung unterzeichnet. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhalten Anweisungen zur Mundhygiene und die wässrige Copaiba-Lösung zur Mundspülung.

Die Rekrutierung und das Design der Studie erfolgen nach dem „3 + 3“-Design (modifiziertes Fibonacci-Design) mit dem geplanten Einschluss von 6 aufeinanderfolgenden Kohorten (à 3 Patienten) mit unterschiedlichen Patienten. Jede Kohorte von Patienten wird eine Woche lang genau überwacht, bevor sie zu einer neuen Kohorte übergeht. Bei demselben Patienten erfolgt keine Dosissteigerung. Als Dosis gelten die Konzentration der wässrigen Copaiba-Lösung und die Häufigkeit der Mundspülung.

Die Patienten werden ab dem ersten Tag der Strahlentherapie gemäß den unten aufgeführten Dosisstufen behandelt:

• Kohorte 1: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen zweimal täglich mit der Lösung aus 10 % Copaiba-Wasser zu spülen*.
• Kohorte 2: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen dreimal täglich mit der Lösung aus 10 % Copaiba-Wasser zu spülen*.
• Kohorte 3: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen viermal täglich mit der Lösung aus 10 % Copaiba-Wasser zu spülen*.
• Kohorte 4: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen zweimal täglich mit der Lösung aus 15 % Copaiba-Wasser zu spülen*.
• Kohorte 5: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, 3-mal täglich über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen* mit der Lösung aus 15 % Copaiba-Wasser zu spülen.

• Kohorte 6: 3 bis 6 Patienten werden angewiesen, 4-mal täglich über einen Zeitraum von 33 bis 37 Tagen* mit der Lösung aus 15 % Copaiba-Wasser zu spülen.

  • Wenn die Strahlentherapie aus irgendeinem Grund unterbrochen wird und der Patient von der Anwendung der Copaiba-Mundspülung profitiert, wird der Patient die Anwendung der Mundspülung während des Zeitraums der Unterbrechung fortsetzen.
  • Es wird zugegeben, dass der Patient in D1 der Strahlentherapie/Anwendung des Copaiba-Mundwassers nur eines der im Protokoll beschriebenen Mundwasser durchführt.

Kriterien zur Definition der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) Sicherheit Sicherheitsbewertungen werden durch Überwachung und Aufzeichnung aller unerwünschten Ereignisse (AEs), einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, durchgeführt.

Unerwünschte Ereignisse Für dieses Protokoll wurde ein UE definiert als das Auftreten unerwünschter medizinischer Anzeichen, Symptome oder Zustände oder die Verschlechterung bestehender Beschwerden, die von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zum Ende der Studie auftreten, auch wenn das Ereignis nicht berücksichtigt wird in Bezug auf die Interventionen der Studie.

UE werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 klassifiziert, mit Ausnahme des in dieser Studie interessierenden Ereignisses – orale Mukositis –, das gemäß der Oral-Mukositis-Skala der Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert wird.

Der OM-Grad nach der Klassifikation der WHO von 1979 wird unterteilt in Grad 0 - Keine Veränderung (Abwesend); Grad 1 – Vorhandensein von Erythem, Grad 2 – Vorhandensein von Erythem und Geschwüren, aber der Patient kann fest und flüssig essen; Grad 3 – Vorhandensein von Geschwüren, aber der Patient kann nur eine flüssige und pastöse Nahrung zu sich nehmen und Grad 4 – Vorhandensein von Geschwüren und die Einnahme von festen oder flüssigen Stoffen ist unmöglich.

In dieser Studie wurden die Kriterien für die Definition von DLT sowie Kriterien für die vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Copaiba, wie unten beschrieben, festgelegt.

Orale Mukositis Wenn in der ersten Behandlungswoche eine orale Mukositis Grad 3 im Tumorbereich auftritt, der nicht mit einer Lasertherapie behandelt wird, wird die Behandlung mit Copaiba für 1 Woche unterbrochen und eine symptomatische Behandlung mit Dipyron und Mundwasser mit Dexamethason verordnet. Wenn in der ersten Behandlungswoche eine orale Mukositis Grad 4 im Tumorbereich auftritt, der nicht mit einer Lasertherapie behandelt wird, wird die Behandlung mit Copaiba für 2 Wochen unterbrochen und eine symptomatische Behandlung mit Dipyron und Mundwasser mit Dexamethason verordnet. Wenn das Problem innerhalb von maximal 2 Wochen behoben (oder auf einen Grad ≤ 2 stabilisiert) ist, kann die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn das Problem länger als 2 aufeinanderfolgende Wochen oder 3 nicht aufeinanderfolgende Wochen anhält, sollte der betreffende Patient die Behandlung abbrechen (dosisbegrenzende Toxizität) und die Behandlung mit Lasertherapie in Bereichen, die nicht vom Tumor betroffen sind, täglich bis zum Ende fortsetzen Strahlentherapie und mit Strahlentherapie und Cisplatin nach Ermessen des behandelnden Arztes.

Wenn nach der zweiten Behandlungswoche eine orale Mukositis Grad 2, 3 oder 4 im Tumorbereich auftritt, der nicht mit einer Lasertherapie behandelt wird, oder in einer anderen Region der Mundhöhle, die eine Lasertherapie erhält, wird die Behandlung mit Copaiba fortgesetzt und die Behandlung symptomatisch mit Dipyron oder Opioid verschrieben werden.

Schmerz Der Schmerz wird gemäß CTCAE v5.0 klassifiziert, verbunden mit der visuellen Analogskala, wobei ein Wert von 0 dem Fehlen von Schmerzen und 10 dem größten Schmerz entspricht, den er sich vorstellen kann. Gemäß den von der Skala festgelegten Standards entsprechen Werte von 0 bis 3 leichten Schmerzen, 4 bis 6 mäßigen Schmerzen und 7 bis 10 starken Schmerzen.

Wenn der Patient bei fehlender oraler Mukositis erstmals in der ersten Behandlungswoche Schmerzen in der Mundhöhle Grad 3 im Tumorbereich angibt, der nicht mit Lasertherapie behandelt wird, wird die Copaiba-Behandlung unterbrochen für 1 Woche und eine symptomatische Behandlung mit Dipyron sollte verschrieben werden. Wenn in der ersten Behandlungswoche Schmerzen in der Mundhöhle Grad 4 im Tumorbereich auftreten, der nicht mit einer Lasertherapie behandelt wird, wird die Copaiba-Behandlung für 2 Wochen unterbrochen und eine symptomatische Behandlung mit Dipyron oder Opioid verordnet.

Wenn keine orale Mukositis vorliegt und das Problem innerhalb von maximal 2 Wochen behoben (oder auf einen Grad ≤ 2 stabilisiert) ist, kann die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn das Problem länger als 2 aufeinanderfolgende Wochen oder 3 nicht aufeinanderfolgende Wochen anhält, sollte der betreffende Patient die Behandlung abbrechen (toxizitätsbegrenzende Dosis) und die Behandlung mit einer Lasertherapie in Bereichen, die nicht vom Tumor betroffen sind, täglich bis zum Ende fortsetzen Strahlentherapie und mit Strahlentherapie und Cisplatin nach Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Vorliegen einer oralen Mukositis werden die Schmerzen nicht als dosislimitierende Toxizität (DLT) betrachtet, und wenn nach der zweiten Behandlungswoche im Tumorbereich (der nicht mit Lasertherapie behandelt wird) orale Schmerzen Grad 2 oder 3 auftreten oder in einer anderen Region der Mundhöhle, die eine Lasertherapie erhält, wird die Behandlung mit Copaiba fortgesetzt und eine symptomatische Behandlung mit Dipyron oder Opioid sollte verschrieben werden.

Wenn DLT bei 3 Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe nicht beobachtet wird, wird die Dosis auf die nächste Stufe eskaliert.

Wenn die Inzidenz von DLT an 7 aufeinanderfolgenden Tagen 33 % (1 von 3 Patienten) beträgt, werden 3 weitere Patienten mit derselben Dosisstufe behandelt. Wenn bei diesen anderen 3 Patienten keine DLT-Fälle beobachtet werden, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht. Andernfalls wird die Dosissteigerung gestoppt und die Rekrutierung beendet.

Wenn die Inzidenz von DLT bei einem bestimmten Wert größer als 33 % ist, wird die Dosiseskalation unterbrochen und die DLT wird als die maximal tolerierte Dosis (MTD) definiert.

Der Patient wird weiterhin alle zwei Wochen (+/- 3 Tage) für acht Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Copaiba zur Sicherheitsbewertung nachbeobachtet. Patienten, die das Studienmedikament vorzeitig abbrechen, werden den Abbruchbesuch nur innerhalb von sieben Tagen nach Behandlungsende durchführen. Das Ende der Behandlung ist definiert als das Datum des Sicherheitsbewertungsbesuchs oder des Abbruchbesuchs, je nachdem, was zuerst eintritt.

Strahlen- und Chemotherapieprotokoll

- Strahlentherapie Die Strahlentherapie (RT) wird je nach Lage des Tumors unter Verwendung einer Megavolt-Strahlentherapie mit intensitätsmodulierten Strahlentherapietechniken (IMRT) durchgeführt. Eine Gesamtdosis von 60 bis 70 Gy wird täglich zwischen 30 und 35 Fraktionen, 5 Tage die Woche, unter Verwendung von IMRT oder volumetrisch modulierter Bogenbestrahlung (VMAT) angewendet.

Der Primärtumor und die zervikalen Lymphknoten werden mit bildgebenden Feldern behandelt, mit dreidimensionaler Planung mit Bildfusion (Computertomographie, PET-Scan oder Resonanz). Die makroskopisch erkrankten Bereiche sowie die bildlich festgestellten Lymphknotenvergrößerungen erhalten 70 Gy. Die Bereiche rund um die Verletzung erhalten 59,4 Gy. Die elektiven Knotenbereiche erhalten 56 Gy. Im Falle einer postoperativen adjuvanten Strahlentherapie erhält der Patient 60 bis 65 Gy je nach Vorliegen von kompromittierten Grenzen in der histopathologischen Untersuchung.

Die Strahlentherapie wird ausgesetzt, wenn Patienten eine Dermatitis Grad 4 oder einen Gewichtsverlust von mehr als 10 % aufweisen, und muss gemäß dem Protokoll des INCA-Strahlentherapiedienstes nach Wiederherstellung des klinischen Zustands wieder aufgenommen werden.

Wenn der Patient einen Gewichtsverlust von mehr als 10 % hat, erhält er Ernährungsunterstützung durch eine nasoenterale Sonde oder eine Gastrostomie.

- Chemotherapie Patienten mit einer klinischen Indikation werden mit Cisplatin behandelt, das in einer Dosis von 100 mg/m² intravenös in 3 Zyklen von (mehr oder weniger) 21 in 21 Tagen verabreicht wird.

Cisplatin wird für eine Woche ausgesetzt, wenn Patienten eine hämatologische Toxizität Grad 3, Nephrotoxizität Grad 2 und Ototoxizität Grad 2 aufweisen. In Fällen von Nephrotoxizität Grad 3 und Ototoxizität Grad 3 wird die Behandlung mit Cisplatin gemäß dem Protokoll der Sektion Klinische Onkologie des INCA abgesetzt.

Mundhygieneprotokoll Die Patienten werden angewiesen, nach allen Mahlzeiten, ob fest oder flüssig, eine Mundhygiene durchzuführen. Bei ausschließlicher Verwendung einer nasoenteralen Sonde werden die Patienten angewiesen, ihre Zähne dreimal täglich zu putzen. Die Mundhygiene wird mit fluoridierter Zahnpasta durchgeführt. Ab dem zehnten Tag der Strahlentherapie verwenden die Patienten viermal täglich ein orales Befeuchtungsgel (Oral Balance®).

Low-Power-Lasertherapie Die Anwendung des LPLT wird von dem für die Studie verantwortlichen Forscher in der zahnmedizinischen Sektion von INCA durchgeführt.

Die Beurteilung der Mundschleimhaut des Patienten wird von zwei Zahnärzten durchgeführt, die vom leitenden Prüfarzt ernannt werden.

Die Anwendung des LPLT beginnt am selben Tag wie der Beginn der RT und der Chemotherapie (CT) und erstreckt sich bis zum Ende von beiden und/oder bis zum Ende der oralen Mukositis.

Die Anwendung von LPLT wird täglich von Montag bis Freitag vor der Strahlentherapiesitzung durchgeführt.

Die Anwendung erfolgt mit dem DMC-Gerät (São Carlos, São Paulo, Brasilien), mit einer Gallium-Aluminium-Indium-Phosphid-Diode (InGaAlP) mit Strahlungsemission im roten Bereich des elektromagnetischen Spektrums (660 nm), mit 100 mW, mit einer Strahlfläche von 0,24 cm². Es wurde eine Energie von 1 J / Punkt und eine Energiedichte von 4 J / cm² / Punkt ermittelt, die punktuell mit einem Punktabstand von 1 cm für 10s pro Punkt aufgebracht werden, also insgesamt 9 Punkte pro Region. Ein Leistungsmesser (Handheld Laser Power Meeter (RoHS)) wird wöchentlich verwendet, um den Zustand des Geräts zu beurteilen.

Die behandelten Bereiche der Mundschleimhaut sind: rechte und linke Wangenschleimhaut, Unter- und Oberlippe, Ober- und Unterlippenschleimhaut, rechter und linker seitlicher Zungenrand, Zungenbauch und Wangenboden.

LPLT wird nicht im Tumorbereich durchgeführt. Patienten mit oraler Mukositis Grad 2 erhalten eine therapeutische LPLT mit einer Energie von 2 J/Punkt und einer Energiedichte von 8 J/cm²/Punkt.

Candidose-Prävention

Die Patienten erhalten ab Tag 6 der Strahlentherapie bis zu deren Ende Fluconazol 50 mg/Tag oral.

Die wässrige Lösung von Copaiba

Es wird eine 10%ige und 15%ige wässrige Lösung von Copaiba (Copaifera Officinalis Resin) verwendet, hergestellt von Interativo Farmácia de Manipulação, unter der Formel: 10% Copaibaöl (Copaifera Officinalis Resin) und 15% flüssiges Minzaroma 5%, Tween 80 1 %, wässrige Lösung (destilliertes Wasser + 0,1 % Nipagin) qsp 100 %.

Das Produkt wird bei Raumtemperatur gelagert und in der Abteilung für Zahnheilkunde von INCA gelagert.

Daten sammeln

Patientendaten werden aus physischen und elektronischen Krankenakten gesammelt und in die spezifische klinische Akte der Studie übertragen. Die interessierenden Daten sind Alter, Geschlecht (weiblich und männlich), Bildungsgrad (Analphabeten, Elementar-, Mittel- und Oberstufe, vollständig oder unvollständig), zugrunde liegende Erkrankung, die Behandlung der Erkrankung mit Angabe der Art der Chemo- und Strahlentherapie durchgeführt, die erhaltene Dosis und Fraktionierung, das Vorhandensein assoziierter Komorbiditäten, unerwünschte Ereignisse und Daten im Zusammenhang mit der körperlichen Untersuchung während der Studie. Das Vorhandensein von Gewohnheiten wie Rauchen und Alkoholkonsum (Dauer der Gewohnheit, tägliche Menge, ob die Gewohnheit aufgegeben wurde oder nicht; wenn ja, wie lange) wird ebenfalls erfasst. Die Daten werden in REDCap®, einem elektronischen Datenerfassungssystem, in für dieses Forschungsprojekt angepassten Formularen aufgenommen.

- Zahnärztliche Bewertung

Die Patienten werden vom Beginn bis zum Ende der Behandlung täglich einer intraoralen körperlichen Untersuchung unter Verwendung des Untersuchungsformulars unterzogen. Die Sialometrie wird wöchentlich bewertet.

Die Schleimhäute werden auf ihre Farbe, Hydratation, Unversehrtheit und das Vorhandensein von OM bewertet. Die Merkmale der pseudomembranösen und erythematösen Candidiasis nach Neville werden als Zeichen einer Pilzinfektion angesehen. Pseudomembranöse Candidiasis tritt in Form von weißen, cremigen, ablösbaren Plaques und Mundgeruch auf, während das Erythematodes als rote Flecken erscheint. Virale Infektionen werden als solche klassifiziert, die sich als mehrere kleine und erythematöse Papeln darstellen, die Ansammlungen von mit Flüssigkeit gefüllten Bläschen bilden, die aufbrechen und innerhalb von 2 Tagen Geschwüre in der Folge Krusten bilden und somit Herpes simplex charakterisieren.

Der OM-Grad wird gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 1979 festgelegt, die ihn unterteilt in Grad 0 – keine Veränderung (abwesend); Grad 1 – Vorhandensein von Erythem, Grad 2 – Vorhandensein von Erythem und Geschwüren, aber der Patient kann fest und flüssig essen; Grad 3 – Vorhandensein von Geschwüren, aber der Patient kann nur eine flüssige und pastöse Nahrung zu sich nehmen und Grad 4 – Vorhandensein von Geschwüren und die Einnahme von festen oder flüssigen Stoffen ist unmöglich.

Die Prüfärzte werden auch die von Sonis et al. im Jahr 1999 aufgestellten Kriterien verwenden, die das Vorhandensein und die Größe von Ulzerationen/Pseudomembranen und Erythemen berücksichtigen. Ulzerationen/Pseudomembranen werden mit den folgenden Punkten bewertet: 0 – in Abwesenheit von Läsionen, 1 – in Läsionen kleiner als 1 cm3, 2 – in Läsionen, die zwischen 1 und 3 cm3 messen, und 3 – in Läsionen, die größer als 3 cm3 sind. Erythem wird anhand der folgenden Bewertungen bewertet: 0 – wenn nicht vorhanden, 1 – wenn vorhanden, aber nicht schwerwiegend, und 2 – wenn vorhanden und schwerwiegend.

Auf der Sonis-Skala wird die tägliche Berechnung der Summe aus dem gewichteten Durchschnitt der ulzerierten Fläche und der Intensität des Erythems (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] vorgenommen durchgeführt werden, wobei ∑ ui = Summe der ulzerierten Bereiche, Nu = Anzahl der ulzerierten Bereiche, ∑ei = Summe der Erythemintensität und Ne = Anzahl der Bereiche mit Erythem. Ein Millimeter-Dentallineal wurde verwendet, um die Fläche zu messen.

Da Xerostomie der Begriff ist, der verwendet wird, um einen subjektiven Zustand des Gefühls von Mundtrockenheit aufgrund des Fehlens von Speichel zu beschreiben, wird die Bewertung dieses Elements entsprechend dem Vorhandensein der Beschwerde über diesen Zustand durch den Patienten vorgenommen oder nicht, verbunden mit der Sialometrie CTCAE v5.0.

In Bezug auf Schmerzen werden die Patienten nach ihrem Vorhandensein oder Fehlen gefragt. Der Schmerz wird gemäß CTCAE v5.0 klassifiziert, verbunden mit der visuellen Analogskala, wobei ein Wert von 0 dem Fehlen von Schmerzen und 10 dem größten Schmerz entspricht, den er sich vorstellen kann. Gemäß den von der Skala festgelegten Standards entsprechen Werte von 0 bis 3 leichten Schmerzen, 4 bis 6 mäßigen Schmerzen und 7 bis 10 starken Schmerzen.