Seguridad y Tolerabilidad del Uso de Copaiba en Pacientes con Cáncer Bucal Sometidos a Radioterapia

Este es un estudio de fase I, realizado en una sola institución para evaluar la seguridad y tolerabilidad del uso de la solución acuosa de copaiba para enjuague bucal en 03 a 36 pacientes con diagnóstico de cáncer en la cavidad oral.

En el período de selección/línea de base, el investigador o profesional designado por él, asignará un número único al paciente que está siendo evaluado para participar en el estudio.

El investigador o profesional designado por él podrá registrar al paciente tan pronto como se confirme la elegibilidad para participar y firme el formulario de consentimiento libre e informado. Los pacientes incluidos en el estudio recibirán instrucciones sobre higiene bucal y la solución acuosa de copaiba para enjuague bucal.

El reclutamiento y diseño del estudio se realizará según el diseño "3+3" (diseño de Fibonacci modificado) con la inclusión prevista de 6 cohortes sucesivas (de 3 pacientes) con diferentes pacientes. Cada cohorte de pacientes será monitoreada de cerca durante una semana antes de pasar a una nueva cohorte. No habrá escalada de dosis en el mismo paciente. Se considerará dosis la concentración de la solución acuosa de copaiba y la frecuencia del enjuague bucal.

Los pacientes serán tratados de acuerdo con los niveles de dosis que se indican a continuación, desde el primer día de radioterapia:

• Cohorte 1: 3 a 6 pacientes serán instruidos para enjuagarse con la solución 10% agua de copaiba, dos veces al día, por un período de 33 a 37 días*.
• Cohorte 2: 3 a 6 pacientes serán instruidos para enjuagarse con la solución 10% agua de copaiba, 3 veces al día, por un período de 33 a 37 días*.
• Cohorte 3: Se indicará a 3 a 6 pacientes que se enjuaguen con la solución al 10% de agua de copaiba, 4 veces al día, por un período de 33 a 37 días*.
• Cohorte 4: Se indicará a 3 a 6 pacientes que se enjuaguen con la solución al 15% de agua de copaiba, dos veces al día, por un período de 33 a 37 días*.
• Cohorte 5: Se indicará a 3 a 6 pacientes que se enjuaguen con la solución al 15% de agua de copaiba, 3 veces al día, por un período de 33 a 37 días*.

• Cohorte 6: Se indicará a 3 a 6 pacientes que se enjuaguen con la solución de agua de copaiba al 15%, 4 veces al día, por un período de 33 a 37 días*.

  • Si la radioterapia se interrumpe por cualquier motivo y el paciente se está beneficiando con el uso del enjuague bucal copaiba, el paciente continuará con la realización del enjuague bucal durante el período de interrupción.
  • Se admitirá que en el D1 de radioterapia/uso del colutorio de copaiba el paciente realiza sólo uno de los colutorios descritos por el protocolo.

Criterios para definir la toxicidad limitante de la dosis (DLT) Seguridad Las evaluaciones de seguridad se llevarán a cabo monitoreando y registrando todos los eventos adversos (EA), incluidos los eventos adversos graves.

Eventos adversos Para este protocolo, se definió un EA como la aparición de signos, síntomas o condiciones médicas indeseables o el empeoramiento de los existentes, ocurridos desde la firma del consentimiento informado hasta el final del estudio, aunque el evento no sea considerado en relación con las intervenciones del estudio.

Los EA se clasificarán de acuerdo con los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 5.0, excepto el evento de interés en este estudio, la mucositis oral, que se clasificará de acuerdo con la escala de mucositis oral de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El grado de OM según la clasificación de la OMS de 1979, se subdivide en Grado 0 - Sin alteración (Ausente); Grado 1 - Presencia de eritema, Grado 2 - Presencia de eritema y úlceras, pero el paciente puede comer sólidos y líquidos; Grado 3 - Presencia de úlceras, pero el paciente sólo puede ingerir una dieta líquida y pastosa y Grado 4 - Presencia de úlceras y la ingestión de sólidos o líquidos es imposible.

En este estudio se establecieron los criterios para la definición de DLT, así como los criterios para las interrupciones temporales del tratamiento con copaiba, como se describe a continuación.

Mucositis oral Si en la primera semana de tratamiento se presenta mucositis oral grado 3 en la zona tumoral, que no se tratará con laserterapia, se interrumpirá el tratamiento con copaiba durante 1 semana y se prescribirá tratamiento sintomático con dipirona y colutorio con dexametasona. Si en la primera semana de tratamiento aparece mucositis oral grado 4 en la zona tumoral, que no se tratará con laserterapia, se interrumpirá el tratamiento con copaiba durante 2 semanas y se pautará tratamiento sintomático con dipirona y colutorio con dexametasona. Si el problema se resuelve (o se estabiliza en un grado ≤ 2) en un máximo de 2 semanas, se puede reiniciar el tratamiento con el mismo nivel de dosis. Si el problema persiste por más de 2 semanas consecutivas o 3 semanas no consecutivas, el paciente respectivo debe suspender el tratamiento (toxicidad limitante de la dosis) y continuar el tratamiento con terapia con láser, en áreas no afectadas por el tumor, diariamente hasta el final. de radioterapia y con radioterapia y cisplatino a criterio del médico tratante.

Si después de la segunda semana de tratamiento se presenta mucositis oral de grado 2, 3 o 4 en la zona tumoral, que no será tratada con láserterapia o en otra región de la cavidad bucal que reciba láserterapia, se mantendrá el tratamiento con copaiba y el tratamiento será sintomático. debe prescribirse dipirona u opioide.

Dolor El dolor se clasificará según CTCAE v5.0, asociado a la Escala Visual Analógica, donde un valor de 0 corresponde a la ausencia de dolor y 10, al mayor dolor que pueda imaginar. De acuerdo con los estándares establecidos por la escala, los valores de 0 a 3 corresponden a dolor leve, de 4 a 6 a dolor moderado y de 7 a 10 a dolor intenso.

En ausencia de mucositis oral, si el paciente refiere dolor en la cavidad oral grado 3, por primera vez, en la primera semana de tratamiento en la zona tumoral, que no se tratará con laserterapia, se interrumpirá el tratamiento con copaiba durante 1 semana y debe prescribirse un tratamiento sintomático con dipirona. Si en la primera semana de tratamiento aparece dolor en la cavidad bucal grado 4 en la zona tumoral, que no se tratará con láserterapia, se interrumpirá el tratamiento con copaiba durante 2 semanas y se prescribirá tratamiento sintomático con dipirona u opioide.

En ausencia de mucositis oral, si el problema se resuelve (o se estabiliza en un grado ≤ 2) en un período máximo de 2 semanas, se puede reiniciar el tratamiento con el mismo nivel de dosis. Si el problema persiste por más de 2 semanas consecutivas o 3 semanas no consecutivas, el paciente respectivo debe suspender el tratamiento (dosis limitante de toxicidad) y continuar el tratamiento con terapia láser, en áreas no involucradas por el tumor, diariamente hasta el final de radioterapia y con radioterapia y cisplatino a criterio del médico tratante.

En presencia de mucositis oral, el dolor no se considerará toxicidad limitante de la dosis (TLD), y si se presenta dolor oral de grado 2 o 3 a partir de la segunda semana de tratamiento en la zona tumoral (que no se tratará con láserterapia) o en otra región de la cavidad oral que reciba terapia con láser, se mantendrá el tratamiento con copaiba y se prescribirá tratamiento sintomático con dipirona u opioide.

Si no se observa DLT en 3 pacientes a un nivel de dosis dado, la dosis se aumentará al siguiente nivel.

Si la incidencia de DLT es del 33% (1 de cada 3 pacientes) 7 días consecutivos, entonces 3 pacientes más serán tratados con el mismo nivel de dosis. Si no se observan casos de DLT en estos otros 3 pacientes, la dosis se aumentará al siguiente nivel. De lo contrario, se detendrá el aumento de la dosis y se dará por terminado el reclutamiento.

Si la incidencia de DLT es superior al 33% en un nivel dado, entonces se interrumpirá el aumento de la dosis, la DLT se definirá como la dosis máxima tolerada (MTD).

Se seguirá al paciente cada dos semanas (+/- 3 días) durante ocho semanas para evaluar la seguridad después de finalizar el tratamiento con copaiba. Los pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio solo realizarán la visita de suspensión dentro de los siete días posteriores a la finalización del tratamiento. El final del tratamiento se define como la fecha de la visita de evaluación de seguridad o la visita de interrupción, lo que ocurra primero.

Protocolo de radioterapia y quimioterapia

- Radioterapia Se realizará radioterapia (RT) según la localización del tumor, utilizando radioterapia de megavoltaje con técnicas de radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Se aplicará una dosis total de 60 a 70 Gy diariamente entre 30 a 35 fracciones, 5 días a la semana, utilizando IMRT o radioterapia de arco modulado volumétricamente (VMAT).

El tumor primario y los ganglios cervicales serán tratados con campos determinados por estudios de imagen, con planificación tridimensional con fusión de imágenes (Tomografía computarizada, PET o Resonancia). Las áreas de enfermedad macroscópica, así como el agrandamiento de los ganglios linfáticos determinados por imágenes, recibirán 70 Gy. Las áreas que rodean la lesión recibirán 59,4 Gy. Las áreas ganglionares electivas recibirán 56 Gy. En el caso de radioterapia adyuvante postoperatoria, el paciente recibirá de 60 a 65 Gy de acuerdo a la presencia de límites comprometidos en el examen histopatológico.

La radioterapia se suspenderá si los pacientes presentan dermatitis grado 4 o pérdida de peso superior al 10% y deberá reiniciarse una vez restablecido el cuadro clínico, según protocolo del Servicio de Radioterapia del INCA.

Si el paciente tiene una pérdida de peso superior al 10%, recibirá soporte nutricional a través de una sonda nasoenteral o gastrostomía.

- Quimioterapia Los pacientes que tengan indicación clínica serán tratados con cisplatino administrado a una dosis de 100mg/m², por vía intravenosa en 3 ciclos de (más o menos) 21 en 21 días.

El cisplatino se suspenderá durante una semana si los pacientes tienen toxicidad hematológica de grado 3, nefrotoxicidad de grado 2 y ototoxicidad de grado 2. En los casos de nefrotoxicidad grado 3 y ototoxicidad grado 3 se suspenderá el tratamiento con cisplatino, según protocolo de la Sección de Oncología Clínica del INCA.

Protocolo de higiene bucal Se indicará a los pacientes que realicen higiene bucal después de todas las comidas, sólidas o líquidas. En los casos de uso exclusivo de sonda nasoenteral, se indicará a los pacientes que se cepillen los dientes tres veces al día. La higiene bucal se realizará con pasta dental fluorada. A partir del décimo día de tratamiento con radioterapia, los pacientes utilizarán un gel humectante oral cuatro veces al día (Oral Balance®).

Terapia con Láser de Baja Potencia La aplicación del LPLT será realizada por el investigador responsable del estudio en la Sección de Odontología del INCA.

La valoración de la mucosa oral del paciente será realizada por dos odontólogos designados por el investigador principal.

La aplicación del LPLT se iniciará el mismo día que el inicio de la RT y quimioterapia (QT), extendiéndose hasta el final de ambos y/o el final de la mucositis oral.

La aplicación de LPLT se realizará diariamente, de lunes a viernes, antes de la sesión de radioterapia.

La aplicación se realizará con el dispositivo DMC (São Carlos, São Paulo, Brasil), con un diodo de fosfuro de indio y galio-aluminio (InGaAlP) con emisión de radiación en la región roja del espectro electromagnético (660 nm), con 100mW, con un área de haz de 0,24 cm². Se determinó una energía de 1 J/punto y una densidad de energía de 4 J/cm²/punto, que se aplicarán puntualmente, con una distancia entre puntos de 1 cm, durante 10 s por punto, totalizando 9 puntos por región. Semanalmente se utilizará un medidor de potencia (medidor de potencia láser portátil (RoHS) para evaluar el estado del dispositivo.

Las regiones tratadas de la mucosa oral serán: mucosa de la mejilla derecha e izquierda, labio inferior y superior, mucosa del labio superior e inferior, borde lateral derecho e izquierdo de la lengua, vientre lingual y piso bucal.

No se realizará LPLT en el área del tumor. Cuando los pacientes tengan mucositis oral de grado 2, recibirán LPLT terapéutico con la energía de 2 J/punto y densidad de energía de 8 J/cm²/punto.

Prevención de la candidiasis

Los pacientes utilizarán fluconazol 50 mg/día, por vía oral, desde el día 6 de radioterapia hasta el final de la misma.

La solución acuosa de Copaiba

Se utilizará una solución acuosa al 10% y 15% de copaiba (Resina Copaifera Officinalis) fabricada por Interativo Farmácia de Manipulação, bajo la fórmula: 10% aceite de copaiba (Resina Copaifera Officinalis) y 15% aroma de menta líquida 5%, tween 80 1 %, Solución acuosa (Agua destilada + 0,1% Nipagin) qsp 100%.

El producto se almacenará a temperatura ambiente y se almacenará en la Sección de Odontología del INCA.

recopilación de datos

Los datos de los pacientes se recogerán de la historia clínica física y electrónica y se transcribirán a la historia clínica específica del estudio. Los datos de interés son la edad, el sexo (femenino y masculino), el nivel educativo (analfabeto, elemental, medio y superior, completo o incompleto), la enfermedad de base, el tratamiento utilizado para la enfermedad, con especificación del tipo de quimioterapia y radioterapia. realizado, dosis recibida y fraccionamiento, presencia de comorbilidades asociadas, eventos adversos y datos relacionados con el examen físico durante el estudio. También se registrará la presencia de hábitos como el tabaquismo y el consumo de alcohol (duración del hábito, cantidad diaria, si se abandonó o no; en caso afirmativo, por cuánto tiempo). Los datos se incluirán en REDCap®, un sistema electrónico de recolección de datos, en formularios personalizados para este proyecto de investigación.

- Evaluación Dental

Los pacientes se someterán a un examen físico intraoral diario desde el inicio hasta el final del tratamiento, utilizando el formulario de investigación. La sialometría se evaluará semanalmente.

Las mucosas serán evaluadas por su color, hidratación, integridad, presencia de MO. Las características de candidiasis pseudomembranosa y eritematosa según Neville serán consideradas signos de infección fúngica. La candidiasis pseudomembranosa se presenta en forma de placas blancas, cremosas, desprendibles y halitosis, mientras que la eritematosa se presenta como manchas rojas. Las infecciones virales se clasificarán como aquellas que se presentan como múltiples pápulas pequeñas y eritematosas, que forman racimos de vesículas llenas de líquido, que se rompen, formando úlceras en la secuencia formando costras en 2 días, caracterizando así al herpes simple.

El grado de OM se establecerá según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1979, que la subdivide en Grado 0 - Sin alteración (Ausente); Grado 1 - Presencia de eritema, Grado 2 - Presencia de eritema y úlceras, pero el paciente puede comer sólidos y líquidos; Grado 3 - Presencia de úlceras, pero el paciente sólo puede ingerir una dieta líquida y pastosa y Grado 4 - Presencia de úlceras y la ingestión de sólidos o líquidos es imposible.

Los investigadores también utilizarán los criterios establecidos por Sonis et al en 1999, que considera la presencia y el tamaño de ulceraciones/pseudomembranas y eritema. Las ulceraciones/pseudomembranas serán evaluadas en las siguientes puntuaciones: 0 - en ausencia de lesiones, 1 - en lesiones menores de 1 cm3, 2 - en lesiones de entre 1 y 3 cm3, y 3 - en lesiones mayores de 3 cm3. El eritema se evaluará de acuerdo con las siguientes puntuaciones: 0 - cuando está ausente, 1 - cuando está presente, pero no grave, y 2 - cuando está presente y grave.

En la escala de Sonis, el cálculo diario de la suma de la media ponderada del área ulcerada y la intensidad del eritema (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] donde ∑ ui = suma del área ulcerada, Nu = número de áreas ulceradas, ∑ei = suma de la intensidad del eritema y Ne = número de áreas con eritema. Se utilizó una regla dental milimétrica para medir el área.

Siendo xerostomía el término utilizado para describir una condición subjetiva de sensación de boca seca por ausencia de saliva, la valoración de este ítem se hará de acuerdo a la presencia o no de queja sobre esta condición por parte del paciente, asociada a la sialometría según CTCAE v5.0.

En cuanto al dolor, se preguntará a los pacientes sobre su presencia o ausencia. El dolor se clasificará según CTCAE v5.0, asociado a la Escala Visual Analógica, donde un valor de 0 corresponde a la ausencia de dolor y 10, al mayor dolor que pueda imaginar. De acuerdo con los estándares establecidos por la escala, los valores de 0 a 3 corresponden a dolor leve, de 4 a 6 a dolor moderado y de 7 a 10 a dolor intenso.