Innocuité et tolérance de l'utilisation du copaïba chez les patients atteints d'un cancer de la bouche soumis à la radiothérapie

Il s'agit d'une étude de phase I, réalisée dans un seul établissement pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'utilisation de la solution aqueuse de copaïba en bain de bouche chez 03 à 36 patients diagnostiqués avec un cancer de la cavité buccale.

Dans la période de sélection/de référence, l'investigateur ou le professionnel désigné par lui attribuera un numéro unique au patient évalué pour participer à l'étude.

L'investigateur ou le professionnel désigné par lui peut inscrire le patient dès que l'éligibilité à la participation est confirmée et qu'il signe le formulaire de consentement libre et éclairé. Les patients inclus dans l'étude recevront des instructions sur l'hygiène bucco-dentaire et la solution aqueuse de copaïba pour bain de bouche.

Le recrutement et le design de l'étude seront réalisés selon le design « 3 + 3 » (design de Fibonacci modifié) avec l'inclusion prévue de 6 cohortes successives (de 3 patients) avec des patients différents. Chaque cohorte de patients sera étroitement surveillée pendant une semaine avant de passer à une nouvelle cohorte. Il n'y aura pas d'augmentation de dose chez le même patient. La concentration de la solution aqueuse de copaïba et la fréquence du bain de bouche seront considérées comme dose.

Les patients seront traités selon les niveaux de dose indiqués ci-dessous, dès le premier jour de radiothérapie :

• Cohorte 1 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution d'eau de copaïba à 10 %, 2 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.
• Cohorte 2 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution eau de copaïba 10%, 3 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.
• Cohorte 3 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution eau de copaïba 10%, 4 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.
• Cohorte 4 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution 15% d'eau de copaïba, 2 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.
• Cohorte 5 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution 15% d'eau de copaïba, 3 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.

• Cohorte 6 : 3 à 6 patients auront pour consigne de se rincer avec la solution eau de copaïba 15%, 4 fois par jour, pendant une durée de 33 à 37 jours*.

  • Si la radiothérapie est interrompue pour une raison quelconque et que le patient bénéficie de l'utilisation du rince-bouche au copaïba, le patient poursuivra l'exécution du rince-bouche pendant la période d'interruption.
  • On admettra que dans le J1 de radiothérapie/utilisation du bain de bouche au copaïba le patient n'effectue qu'un seul des bains de bouche décrits par le protocole.

Critères de définition de la toxicité limitant la dose (DLT) Innocuité Les évaluations de l'innocuité seront réalisées en surveillant et en enregistrant tous les événements indésirables (EI), y compris les événements indésirables graves.

Événements indésirables Pour ce protocole, un EI a été défini comme l'apparition de signes, symptômes ou conditions médicaux indésirables ou l'aggravation de ceux existants, survenant depuis la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin de l'étude, même si l'événement n'est pas considéré. en relation avec les interventions de l'étude.

Les EI seront classés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0, à l'exception de l'événement d'intérêt dans cette étude - la mucosite orale - qui sera classé selon l'échelle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Le degré d'OM selon la classification de l'OMS de 1979, est subdivisé en Degré 0 - Pas d'altération (Absent); Grade 1 - Présence d'érythème, Grade 2 - Présence d'érythème et d'ulcères, mais le patient peut manger solide et liquide ; Grade 3 - Présence d'ulcères, mais le patient ne peut manger qu'un régime liquide et pâteux et Grade 4 - Présence d'ulcères et l'ingestion de solides ou de liquides est impossible.

Dans cette étude, les critères de définition du DLT ont été établis, ainsi que les critères d'interruptions temporaires du traitement par le copaïba comme décrit ci-dessous.

Mucite buccale Si une mucite buccale de grade 3 survient au cours de la première semaine de traitement dans la zone tumorale, qui ne sera pas traitée par laser, le traitement par copaïba sera interrompu pendant 1 semaine et un traitement symptomatique par dipyrone et bain de bouche par dexaméthasone devra être prescrit. Si une mucosite buccale de grade 4 survient au cours de la première semaine de traitement dans la zone tumorale, qui ne sera pas traitée par laser, le traitement par copaïba sera interrompu pendant 2 semaines et un traitement symptomatique par dipyrone et bain de bouche par dexaméthasone devra être prescrit. Si le problème est résolu (ou stabilisé à un degré ≤ 2) dans un délai maximum de 2 semaines, le traitement peut être repris à la même posologie. Si le problème persiste pendant plus de 2 semaines consécutives ou 3 semaines non consécutives, le patient concerné doit être interrompu le traitement (toxicité dose-limitante) et poursuivre le traitement par thérapie au laser, dans les zones non atteintes par la tumeur, quotidiennement jusqu'à la fin de radiothérapie et avec radiothérapie et cisplatine à la discrétion du médecin traitant.

Si une mucosite buccale de grade 2, 3 ou 4 survient après la deuxième semaine de traitement dans la zone tumorale, qui ne sera pas traitée au laser ou dans une autre région de la cavité buccale recevant un traitement au laser, le traitement au copaïba sera maintenu et le traitement symptomatique avec dipyrone ou opioïde doit être prescrit.

Douleur La douleur sera classée selon le CTCAE v5.0, associé à l'Echelle Visuelle Analogique, où une valeur de 0 correspond à l'absence de douleur et 10, la plus grande douleur qu'il puisse imaginer. Selon les normes établies par l'échelle, les valeurs de 0 à 3 correspondent à une douleur légère, de 4 à 6 à une douleur modérée et de 7 à 10 à une douleur intense.

En l'absence de mucosite buccale, si le patient signale une douleur dans la cavité buccale de grade 3, pour la première fois, au cours de la première semaine de traitement dans la zone tumorale, qui ne sera pas traitée par thérapie au laser, le traitement au copaïba sera interrompu pendant 1 semaine et un traitement dipyrone symptomatique doit être prescrit. Si une douleur dans la cavité buccale de grade 4 survient au cours de la première semaine de traitement dans la zone tumorale, qui ne sera pas traitée par thérapie au laser, le traitement au copaïba sera interrompu pendant 2 semaines et un traitement symptomatique par dipyrone ou opioïde devra être prescrit.

En l'absence de mucosite buccale, si le problème est résolu (ou stabilisé à un degré ≤ 2) dans un délai maximum de 2 semaines, le traitement peut être repris à la même posologie. Si le problème persiste pendant plus de 2 semaines consécutives ou 3 semaines non consécutives, le patient concerné doit être interrompu le traitement (dose limitant la toxicité) et poursuivre le traitement par thérapie au laser, dans les zones non atteintes par la tumeur, quotidiennement jusqu'à la fin de radiothérapie et avec radiothérapie et cisplatine à la discrétion du médecin traitant.

En présence de mucosite buccale, la douleur ne sera pas considérée comme une toxicité limitant la dose (DLT), et si une douleur buccale de grade 2 ou 3 survient après la deuxième semaine de traitement dans la zone tumorale (qui ne sera pas traitée par thérapie au laser) ou dans une autre région de la cavité buccale recevant une thérapie au laser, le traitement au copaïba sera maintenu et un traitement symptomatique par dipyrone ou opioïde devra être prescrit.

Si la DLT n'est pas observée chez 3 patients à un niveau de dose donné, la dose sera augmentée au niveau suivant.

Si l'incidence de DLT est de 33 % (1 patient sur 3) pendant 7 jours consécutifs, alors 3 patients supplémentaires seront traités avec le même niveau de dose. Si des cas de DLT ne sont pas observés chez ces 3 autres patients, la dose sera alors augmentée au niveau suivant. Sinon, l'escalade de dose sera arrêtée et le recrutement sera interrompu.

Si l'incidence de la DLT est supérieure à 33 % à un niveau donné, alors l'escalade de dose sera interrompue, la DLT sera définie comme la dose maximale tolérée (DMT).

Le patient continuera à être suivi toutes les deux semaines (+/- 3 jours) pendant huit semaines pour une évaluation de la sécurité après la fin du traitement par le copaïba. Les patients ayant interrompu prématurément le traitement à l'étude n'effectueront la visite d'arrêt que dans les sept jours suivant la fin du traitement. La fin du traitement est définie comme la date de la visite d'évaluation de la sécurité ou de la visite d'arrêt, selon la première éventualité.

Protocole de radiothérapie et chimiothérapie

- Radiothérapie La radiothérapie (RT) sera réalisée en fonction de la localisation de la tumeur, en utilisant la radiothérapie mégavoltage avec des techniques de radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT). Une dose totale de 60 à 70 Gy sera appliquée quotidiennement entre 30 et 35 fractions, 5 jours par semaine, en utilisant l'IMRT ou la radiothérapie à arc modulé volumétriquement (VMAT).

La tumeur primaire et les ganglions lymphatiques cervicaux seront traités avec des champs déterminés par des études d'imagerie, avec une planification tridimensionnelle avec fusion d'images (tomodensitométrie, PET scan ou résonance). Les zones de maladie macroscopique, ainsi que l'hypertrophie des ganglions lymphatiques déterminées par des images, recevront 70 Gy. Les zones entourant la blessure recevront 59,4 Gy. Les zones nodales électives recevront 56 Gy. En cas de radiothérapie adjuvante postopératoire, le patient recevra 60 à 65 Gy selon la présence de limites compromises à l'examen histopathologique.

La radiothérapie sera suspendue si les patients présentent une dermatite de grade 4 ou une perte de poids supérieure à 10 % et devra être reprise après rétablissement de l'état clinique, selon le protocole du Service de radiothérapie INCA.

Si le patient a une perte de poids supérieure à 10%, il recevra un soutien nutritionnel par sonde naso-entérale ou gastrostomie.

- Chimiothérapie Les patients ayant une indication clinique seront traités par du cisplatine administré à la dose de 100mg/m², par voie intraveineuse en 3 cycles de (plus ou moins) 21 à 21 jours.

Le cisplatine sera suspendu pendant une semaine si les patients présentent une toxicité hématologique de grade 3, une néphrotoxicité de grade 2 et une ototoxicité de grade 2. En cas de néphrotoxicité de grade 3 et d'ototoxicité de grade 3, le traitement par cisplatine sera arrêté, selon le protocole de la section d'oncologie clinique de l'INCA.

Protocole d'hygiène bucco-dentaire Les patients seront invités à pratiquer l'hygiène bucco-dentaire après tous les repas, solides ou liquides. En cas d'utilisation exclusive d'une sonde naso-entérale, les patients seront invités à se brosser les dents trois fois par jour. L'hygiène bucco-dentaire sera réalisée avec un dentifrice fluoré. A partir du dixième jour de traitement par radiothérapie, les patients utiliseront un gel humidifiant buccal quatre fois par jour (Oral Balance®).

Thérapie laser à faible puissance L'application du LPLT sera effectuée par le chercheur responsable de l'étude dans la section de dentisterie de l'INCA.

L'évaluation de la muqueuse buccale du patient sera effectuée par deux dentistes nommés par l'investigateur principal.

L'application du LPLT commencera le même jour que le début de la RT et de la chimiothérapie (CT), s'étendant jusqu'à la fin des deux et ou la fin de la mucosite buccale.

L'application de LPLT sera effectuée quotidiennement, du lundi au vendredi, avant la séance de radiothérapie.

L'application sera réalisée avec le dispositif DMC (São Carlos, São Paulo, Brésil), avec une diode gallium-aluminium-phosphure d'indium (InGaAlP) avec émission de rayonnement dans la région rouge du spectre électromagnétique (660 nm), avec 100mW, avec une surface de faisceau de 0,24 cm². Une énergie de 1 J/point et une densité d'énergie de 4 J/cm²/point ont été déterminées, qui seront appliquées ponctuellement, avec une distance entre points de 1 cm, pendant 10s par point, totalisant 9 points par région. Un wattmètre (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) sera utilisé chaque semaine pour évaluer l'état de l'appareil.

Les régions traitées de la muqueuse buccale seront : la muqueuse de la joue droite et gauche, la lèvre inférieure et supérieure, la muqueuse de la lèvre supérieure et inférieure, le bord latéral droit et gauche de la langue, le ventre lingual et le plancher buccal.

Le LPLT ne sera pas effectué dans la zone tumorale. Lorsque les patients ont une mucosite buccale de grade 2, ils recevront une LPLT thérapeutique avec une énergie de 2 J/point et une densité d'énergie de 8 J/cm²/point.

Prévention de la candidose

Les patients utiliseront le fluconazole 50 mg/jour, par voie orale, du jour 6 de la radiothérapie jusqu'à la fin de celle-ci.

La solution aqueuse de Copaiba

Une solution aqueuse à 10% et 15% de copaïba (Copaifera Officinalis Resin) fabriquée par Interativo Farmácia de Manipulação sera utilisée, sous la formule : 10% d'huile de copaïba (Copaifera Officinalis Resin) et 15% d'arôme de menthe liquide 5%, tween 80 1 %, Solution aqueuse (Eau distillée + 0,1% Nipagin) qsp 100%.

Le produit sera conservé à température ambiante et sera stocké dans la Section de Dentisterie de l'INCA.

Collecte de données

Les données des patients seront collectées à partir des dossiers médicaux physiques et électroniques et seront transcrites dans le dossier clinique spécifique de l'étude. Les données d'intérêt sont l'âge, le sexe (féminin et masculin), le niveau d'éducation (analphabète, élémentaire, moyen et supérieur, complet ou incomplet), la maladie sous-jacente, le traitement utilisé pour la maladie, avec précision sur le type de chimiothérapie et de radiothérapie effectuées, la dose reçue et le fractionnement, la présence de comorbidités associées, les événements indésirables et les données liées à l'examen physique au cours de l'étude. La présence d'habitudes telles que le tabagisme et la consommation d'alcool (durée de l'habitude, quantité quotidienne, si l'habitude a été abandonnée ou non ; si oui, pendant combien de temps) sera également enregistrée. Les données seront incluses dans REDCap®, un système électronique de collecte de données, sous des formes personnalisées pour ce projet de recherche.

- Évaluation dentaire

Les patients subiront un examen physique intra-oral quotidien du début à la fin du traitement, en utilisant le formulaire de recherche. La sialométrie sera évaluée chaque semaine.

Les muqueuses seront évaluées pour leur couleur, leur hydratation, leur intégrité, la présence d'OM. Les caractéristiques des candidoses pseudomembraneuses et érythémateuses selon Neville seront considérées comme des signes d'infection fongique. La candidose pseudomembraneuse se présente sous forme de plaques blanches, crémeuses, détachables et d'halitose, tandis que l'érythémateux se présente sous forme de taches rouges. Les infections virales seront classées comme celles qui se présentent sous la forme de multiples petites papules érythémateuses, qui forment des grappes de vésicules remplies de liquide, qui se brisent, formant des ulcères dans la séquence formant des croûtes dans les 2 jours, caractérisant ainsi l'herpès simplex.

Le degré d'OM sera établi selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 1979, qui le subdivise en Degré 0 - Aucune altération (Absente); Grade 1 - Présence d'érythème, Grade 2 - Présence d'érythème et d'ulcères, mais le patient peut manger solide et liquide ; Grade 3 - Présence d'ulcères, mais le patient ne peut manger qu'un régime liquide et pâteux et Grade 4 - Présence d'ulcères et l'ingestion de solides ou de liquides est impossible.

Les enquêteurs utiliseront également les critères établis par Sonis et al en 1999, qui considèrent la présence et la taille des ulcérations/pseudomembranes et de l'érythème. Les ulcérations/pseudomembranes seront évaluées selon les scores suivants : 0 - en l'absence de lésions, 1 - dans les lésions inférieures à 1 cm3, 2 - dans les lésions mesurant entre 1 et 3 cm3, et 3 - dans les lésions supérieures à 3 cm3. L'érythème sera évalué selon les scores suivants : 0 - lorsqu'il est absent, 1 - lorsqu'il est présent, mais pas grave, et 2 - lorsqu'il est présent et grave.

Sur l'échelle de Sonis, le calcul quotidien de la somme de la moyenne pondérée de la zone ulcérée et de l'intensité de l'érythème (MP = 2,5 x [(∑ui : 3 x Nu) + (∑ei : 2 x Ne)] va être réalisée, où ∑ ui = somme de la zone ulcérée, Nu = nombre de zones ulcérées, ∑ei = somme de l'intensité de l'érythème et Ne = nombre de zones avec érythème. Une règle dentaire millimétrique a été utilisée pour mesurer la zone.

La xérostomie étant le terme utilisé pour décrire un état subjectif de sensation de bouche sèche due à l'absence de salive, l'évaluation de cet item se fera selon la présence ou non de la plainte concernant cet état par le patient, sialométrie associée selon CTCAE v5.0.

Concernant la douleur, les patients seront interrogés sur sa présence ou son absence. La douleur sera classée selon le CTCAE v5.0, associé à l'Echelle Visuelle Analogique, où une valeur de 0 correspond à l'absence de douleur et 10, la plus grande douleur qu'il puisse imaginer. Selon les normes établies par l'échelle, les valeurs de 0 à 3 correspondent à une douleur légère, de 4 à 6 à une douleur modérée et de 7 à 10 à une douleur intense.