방사선 치료를 받는 구강암 환자에서 코파이바 사용의 안전성 및 내약성

이것은 구강 내 암 진단을 받은 환자 03명에서 36명을 대상으로 코파이바 수용액을 구강 세척제로 사용하는 안전성과 내약성을 평가하기 위해 단일 기관에서 수행된 1상 연구입니다.

선택/기준선 기간에 조사자 또는 그에 의해 지정된 전문가는 연구에 참여하기 위해 평가되는 환자에게 고유 번호를 할당합니다.

조사자 또는 그가 지정한 전문가는 참여 자격이 확인되고 무료 정보 제공 동의서에 서명하는 즉시 환자를 등록할 수 있습니다. 연구에 포함된 환자는 구강 위생에 대한 지침과 구강청결제용 코파이바 수용액을 받게 됩니다.

연구의 모집 및 디자인은 "3 + 3" 디자인(수정된 피보나치 디자인)에 따라 수행되며 다른 환자를 포함하는 6개의 연속적인 코호트(3명의 환자)를 포함하도록 계획됩니다. 각 환자 코호트는 새로운 코호트로 이동하기 전에 일주일 동안 면밀히 모니터링됩니다. 동일한 환자에서 용량 증량은 없을 것입니다. 수성 코파이바 용액의 농도와 구강청결제의 빈도가 용량으로 간주됩니다.

환자는 방사선 치료 첫날부터 아래에 나열된 선량 수준에 따라 치료를 받게 됩니다.

• 코호트 1: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 하루에 두 번 10% 코파이바 물로 헹구도록 지시합니다.
• 코호트 2: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 10% 코파이바 물로 1일 3회 헹구도록 지시합니다.
• 코호트 3: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 10% 코파이바 물로 1일 4회 헹구도록 지시합니다.
• 코호트 4: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 하루에 두 번 15% 코파이바 물로 헹구도록 지시합니다.
• 코호트 5: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 15% 코파이바 물로 1일 3회 헹구도록 지시합니다.

• 코호트 6: 3~6명의 환자에게 33~37일 동안* 15% 코파이바 물로 1일 4회 헹구도록 지시합니다.

  • 어떤 이유로든 방사선 치료가 중단되고 환자가 코파이바 구강 세정제 사용으로 이익을 얻는 경우 환자는 중단 기간 동안 구강 세정제를 계속 사용합니다.
  • 방사선 요법/코파이바 구강 세정제 사용의 D1에서 환자는 프로토콜에 설명된 구강 세정제 중 하나만 수행한다는 것이 인정됩니다.

용량 제한 독성(DLT)을 정의하기 위한 기준 안전성 안전성 평가는 심각한 부작용을 포함하여 모든 부작용(AE)을 모니터링하고 기록하여 수행됩니다.

이상 반응 이 프로토콜에서 AE는 해당 사건이 고려되지 않더라도 피험자 동의서 서명부터 연구가 종료될 때까지 발생하는 바람직하지 않은 의학적 징후, 증상 또는 상태의 출현 또는 기존 증상의 악화로 정의되었습니다. 연구 개입과 관련하여.

AE는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 분류될 것이며, 본 연구에서 관심 있는 사건인 구강 점막염은 예외로 하며 이는 기구의 구강 점막염 척도 세계 보건 기구(WHO)에 따라 분류될 것입니다.

1979년 WHO의 분류에 따른 OM의 등급은 등급 0 - 변경 없음(Absent); 등급 1 - 홍반의 존재, 등급 2 - 홍반 및 궤양의 존재, 그러나 환자는 고체 및 액체를 먹을 수 있음; 3등급 - 궤양이 있지만 환자는 유동식과 페이스트식만 먹을 수 있습니다. 4등급 - 궤양이 있고 고체 또는 액체 섭취가 불가능합니다.

본 연구에서는 DLT를 정의하는 기준과 함께 코파이바 치료를 일시적으로 중단하는 기준을 아래와 같이 설정하였다.

구강점막염 레이저 치료가 불가능한 종양 부위에 치료 첫 주에 구강점막염 3등급이 발생하면 코파이바 치료를 1주일 중단하고 디피론으로 대증치료하고 덱사메타손으로 구강세정제를 처방한다. 레이저 요법으로 치료하지 않을 종양 부위에 치료 첫 주에 구강점막염 4등급이 발생하면 코파이바 치료를 2주간 중단하고 디피론으로 대증치료하고 덱사메타손으로 구강세정제를 처방한다. 최대 2주 이내에 문제가 해결(또는 ≤ 2로 안정화)되면 동일한 용량 수준에서 치료를 다시 시작할 수 있습니다. 문제가 연속 2주 이상 또는 연속되지 않는 3주 이상 지속되는 경우 해당 환자는 치료를 중단하고(용량 제한 독성) 종양이 관여하지 않는 부위에 레이저 치료를 끝까지 매일 계속해야 합니다. 주치의의 재량에 따라 방사선 요법 및 방사선 요법과 시스플라틴을 병용합니다.

레이저 치료를 받지 않는 종양 부위 또는 레이저 치료를 받고 있는 구강의 다른 부위에 치료 2주 이후 2, 3, 4등급 구강점막염이 발생한 경우에는 코파이바 치료를 유지하며 대증요법으로 치료한다. dipyrone 또는 opioid와 함께 처방되어야 합니다.

통증 통증은 Visual Analogue Scale과 관련된 CTCAE v5.0에 따라 분류되며, 여기서 값 0은 통증이 없는 상태에 해당하고 10은 그가 상상할 수 있는 가장 큰 통증에 해당합니다. 척도에 의해 설정된 기준에 따르면 0에서 3까지의 값은 경미한 통증, 4에서 6까지는 중등도 통증, 7에서 10까지는 심한 통증에 해당합니다.

구강 점막염이 없는 경우 환자가 처음으로 3등급 구강 내 통증을 보고하면 레이저 요법으로 치료하지 않을 종양 부위 치료 첫 주에 코파이바 치료를 중단합니다. 1주일 동안 1회 증후성 디피론 치료를 처방해야 합니다. 레이저 요법으로 치료할 수 없는 종양 부위 치료 첫 주에 4등급 구강 내 통증이 발생하면 코파이바 치료를 2주간 중단하고 디피론 또는 오피오이드를 이용한 대증치료를 처방해야 한다.

구강 점막염이 없는 경우 최대 2주 이내에 문제가 해결(또는 2 이하로 안정화)되면 동일한 용량 수준에서 치료를 다시 시작할 수 있습니다. 문제가 연속 2주 이상 또는 연속되지 않는 3주 이상 지속되는 경우, 해당 환자는 치료를 중단하고(독성 제한 용량) 종양과 관련되지 않은 부위에 레이저 치료를 계속해야 합니다. 주치의의 재량에 따라 방사선 요법 및 방사선 요법과 시스플라틴을 사용합니다.

구강 점막염이 있는 경우 통증은 용량 제한 독성(DLT)으로 간주되지 않으며, 종양 부위(레이저 요법으로 치료되지 않음)에서 치료 2주 후에 2등급 또는 3등급 구강 통증이 발생하는 경우 또는 레이저 치료를 받는 구강의 다른 부위에 코파이바 치료를 유지하고 디피론 또는 오피오이드를 사용한 대증 치료를 처방해야 합니다.

주어진 용량 수준에서 3명의 환자에게서 DLT가 관찰되지 않으면 용량은 다음 수준으로 증가합니다.

연속 7일 동안 DLT 발생률이 33%(환자 3명 중 1명)인 경우, 동일한 용량 수준으로 3명의 환자를 더 치료하게 됩니다. 다른 3명의 환자에서 DLT 사례가 보이지 않으면 용량을 다음 수준으로 높입니다. 그렇지 않으면 용량 증가가 중지되고 모집이 종료됩니다.

DLT 발생률이 주어진 수준에서 33%보다 크면 용량 증량을 중단하고 DLT를 최대 허용 용량(MTD)으로 정의합니다.

환자는 코파이바 치료 종료 후 안전성 평가를 위해 8주 동안 2주마다(+/- 3일) 계속 추적될 것입니다. 연구 치료를 조기에 중단한 환자는 치료 종료 후 7일 이내에만 중단 방문을 수행합니다. 치료 종료는 안전성 평가 방문 날짜 또는 중단 방문 날짜 중 먼저 발생하는 날짜와 같이 정의됩니다.

방사선 요법 및 화학 요법 프로토콜

- 방사선치료 방사선치료(RT)는 종양의 위치에 따라 세기조절방사선치료기법(IMRT)을 이용한 메가볼트 방사선치료를 시행합니다. 총 선량 60~70Gy는 IMRT 또는 체적 변조 아크 방사선 요법(VMAT)을 사용하여 주 5일, 30~35분할 사이에서 매일 적용됩니다.

1차 종양 및 경부 림프절은 영상 융합(컴퓨터 단층촬영, PET 스캔 또는 공명)을 사용한 3차원 계획과 영상 연구에 의해 결정된 필드로 치료됩니다. 이미지에 의해 결정된 림프절 확대뿐만 아니라 거시적 질병의 영역은 70Gy를 받게 됩니다. 부상 주변 지역은 59.4Gy를 받게 됩니다. 선택적 노드 영역은 56Gy를 받게 됩니다. 수술 후 보조 방사선 요법의 경우, 환자는 조직 병리학적 검사에서 손상된 한계의 존재에 따라 60~65Gy를 받게 됩니다.

방사선 요법은 INCA 방사선 요법 서비스의 프로토콜에 따라 환자가 4등급 피부염 또는 10% 이상의 체중 감소를 나타내는 경우 중단되며 임상 상태가 회복된 후 다시 시작해야 합니다.

환자의 체중이 10% 이상 감소하면 비관이나 위루를 통해 영양 공급을 받게 됩니다.

- 화학 요법 임상 적응증이 있는 환자는 시스플라틴을 100mg/m² 용량으로 21일에 21회(대략) 3주기에 걸쳐 정맥 주사하여 치료합니다.

환자가 3등급 혈액학적 독성, 2등급 신독성 및 2등급 이독성을 가진 경우 시스플라틴은 일주일 동안 중단됩니다. 3등급 신독성 및 3등급 이독성의 경우, INCA 임상 종양학 섹션의 프로토콜에 따라 시스플라틴 치료가 중단됩니다.

구강 위생 프로토콜 환자는 고체 또는 액체의 모든 식사 후에 구강 위생을 수행하도록 지시받습니다. 비경장관을 단독으로 사용하는 경우에는 환자에게 하루 세 번 양치질을 하도록 지시합니다. 구강 위생은 불소 치약으로 수행됩니다. 방사선 요법 치료 10일째부터 환자는 구강 가습 젤을 하루에 네 번 사용합니다(Oral Balance®).

저전력 레이저 치료 LPLT의 적용은 INCA의 Dentistry Section에서 연구를 담당하는 연구원에 의해 수행될 것입니다.

환자의 구강 점막에 대한 평가는 주임 연구원이 임명한 치과의사 2명이 수행합니다.

LPLT의 적용은 RT 및 화학 요법(CT) 시작과 같은 날 시작하여 구강 점막염이 끝날 때까지 연장됩니다.

LPLT의 적용은 방사선 치료 세션 전에 월요일부터 금요일까지 매일 수행됩니다.

응용 프로그램은 100mW의 전자기 스펙트럼(660nm)의 적색 영역에서 복사 방출을 갖는 갈륨-알루미늄 인듐 인화물 다이오드(InGaAlP)가 있는 DMC 장치(São Carlos, São Paulo, Brazil)로 수행됩니다. 0.24cm²의 빔 영역. 1J/포인트의 에너지와 4J/cm²/포인트의 에너지 밀도가 결정되었으며, 포인트 사이의 거리가 1cm, 포인트당 10초, 지역당 총 9포인트로 시간을 엄수하여 적용됩니다. 파워 미터(RoHS)는 장치의 상태를 평가하기 위해 매주 사용됩니다.

구강 점막의 치료 부위는 오른쪽 및 왼쪽 뺨 점막, 아랫입술 및 윗입술, 윗입술 및 아랫입술 점막, 혀의 오른쪽 및 왼쪽 측면 경계선, 설복부 및 협저입니다.

LPLT는 종양 부위에서 수행되지 않습니다. 환자가 2등급 구강 점막염이 있는 경우 2J/포인트의 에너지와 8J/cm²/포인트의 에너지 밀도로 치료용 LPLT를 받게 됩니다.

칸디다증 예방

환자는 방사선 치료 6일째부터 치료가 끝날 때까지 플루코나졸 50mg/일을 경구로 사용합니다.

코파이바 수용액

Interativo Farmácia de Manipulação에서 제조한 10% 및 15% 코파이바(Copaifera Officinalis Resin) 수용액은 다음 공식으로 사용됩니다. %, 수용액(증류수 + 0.1% Nipagin) qsp 100%.

제품은 상온에서 보관되며 INCA Dentistry 섹션에 보관됩니다.

데이터 수집

환자 데이터는 물리적 및 전자적 의료 기록에서 수집되며 연구의 특정 임상 기록에 전사됩니다. 관심 있는 데이터는 연령, 성별(남녀), 교육 수준(문맹, 초급, 중급 이상, 완전 또는 불완전), 기저 질환, 질병에 사용된 치료법, 화학 요법 및 방사선 요법의 유형에 대한 사양입니다. 수행, 받은 용량 및 분할, 관련 합병증의 존재, 유해 사례 및 연구 중 신체 검사와 관련된 데이터. 흡연 및 음주와 같은 습관의 존재(습관의 지속 기간, 일일 양, 습관을 포기했는지 여부, 그렇다면 얼마나 오래)도 기록됩니다. 데이터는 이 연구 프로젝트를 위해 맞춤화된 형태로 전자 데이터 수집 시스템인 REDCap®에 포함됩니다.

- 치과 평가

환자는 연구 양식을 사용하여 치료 시작부터 치료 종료까지 매일 구강 내 신체 검사를 받게 됩니다. Sialometry는 매주 평가됩니다.

점막은 색상, 수화, 무결성, OM의 존재에 대해 평가됩니다. Neville에 따르면 위막성 칸디다증과 홍반성 칸디다증의 특징은 진균 감염의 징후로 간주됩니다. 위막성 칸디다증은 흰색의 크림색의 분리 가능한 플라크와 구취의 형태로 나타나는 반면, 홍반은 붉은 반점으로 나타납니다. 바이러스 감염은 액체로 채워진 소포의 클러스터를 형성하는 다수의 작고 홍반성 구진으로 나타나는 감염으로 분류되며, 이는 파열되어 2일 이내에 가피를 형성하는 순서로 궤양을 형성하여 단순 헤르페스를 특징으로 합니다.

OM의 등급은 1979년 세계보건기구(WHO)의 분류에 따라 설정되며, 등급 0 - 변경 없음(부재); 등급 1 - 홍반의 존재, 등급 2 - 홍반 및 궤양의 존재, 그러나 환자는 고체 및 액체를 먹을 수 있음; 3등급 - 궤양이 있지만 환자는 유동식과 페이스트식만 먹을 수 있습니다. 4등급 - 궤양이 있고 고체 또는 액체 섭취가 불가능합니다.

조사관은 또한 1999년에 Sonis 등이 확립한 기준을 사용하여 궤양화/위막 및 홍반의 존재와 크기를 고려합니다. 궤양/위막은 다음 점수로 평가됩니다: 0 - 병변이 없는 경우, 1 - 1cm3 미만의 병변, 2 - 1~3cm3 사이의 병변, 3 - 3cm3보다 큰 병변. 홍반은 다음 점수에 따라 평가될 것이다: 0 - 없는 경우, 1 - 존재하지만 심각하지 않은 경우, 2 - 존재하고 심각한 경우.

Sonis 척도에서 궤양 부위의 가중 평균과 홍반 강도의 합(MP = 2.5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)]의 일일 계산은 여기서 ∑ ui = 궤양 부위의 합, Nu = 궤양 부위의 수, ∑ei = 홍반 강도의 합, Ne = 홍반이 있는 부위의 수입니다. 밀리미터 치아 눈금자를 사용하여 면적을 측정했습니다.

구강 건조증은 타액의 부재로 인한 구강 건조 감각의 주관적 상태를 설명하는 데 사용되는 용어이므로, 이 항목의 평가는 환자가 이 상태에 대한 불만이 있는지 여부에 따라 이루어집니다. CTCAE v5.0.

통증과 관련하여 환자는 통증의 유무에 대해 질문을 받게 됩니다. 통증은 Visual Analogue Scale과 관련된 CTCAE v5.0에 따라 분류되며, 여기서 값 0은 통증이 없는 상태에 해당하고 10은 그가 상상할 수 있는 가장 큰 통증에 해당합니다. 척도에 의해 설정된 기준에 따르면 0에서 3까지의 값은 경미한 통증, 4에서 6까지는 중등도 통증, 7에서 10까지는 심한 통증에 해당합니다.