Säkerhet och tolerabilitet vid användning av Copaiba hos patienter med oral cancer som genomgått strålbehandling

Detta är en fas I-studie, utförd i en enda institution för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av att använda den vattenhaltiga copaiba-lösningen för munvatten hos 03 till 36 patienter som diagnostiserats med cancer i munhålan.

Under urvals-/baslinjeperioden kommer den utredare eller professionella som utsetts av honom att tilldela ett unikt nummer till patienten som utvärderas för att delta i studien.

Den utredare eller yrkesutövare som utsetts av honom kan registrera patienten så snart behörigheten för deltagande har bekräftats och han undertecknar det kostnadsfria och informerade samtyckesformuläret. Patienterna som ingår i studien kommer att få instruktioner om munhygien och den vattenhaltiga copaiba-lösningen för munvatten.

Rekryteringen och designen av studien kommer att utföras enligt "3 + 3"-designen (modifierad Fibonacci-design) med den planerade inkluderingen av 6 på varandra följande kohorter (av 3 patienter) med olika patienter. Varje kohort av patienter kommer att övervakas noggrant under en vecka innan de går vidare till en ny kohort. Det kommer inte att ske någon dosökning hos samma patient. Koncentrationen av den vattenhaltiga copaiba-lösningen och frekvensen av munvatten kommer att betraktas som dos.

Patienterna kommer att behandlas enligt de dosnivåer som anges nedan, från den första dagen av strålbehandling:

• Kohort 1: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 10 % copaiba vatten, två gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.
• Kohort 2: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 10 % copaiba vatten, 3 gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.
• Kohort 3: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 10 % copaiba vatten, 4 gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.
• Kohort 4: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 15 % copaiba vatten, två gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.
• Kohort 5: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 15 % copaiba vatten, 3 gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.

• Kohort 6: 3 till 6 patienter kommer att instrueras att skölja med lösningen 15 % copaiba vatten, 4 gånger om dagen, under en period av 33 till 37 dagar*.

  • Om strålbehandlingen avbryts av någon anledning och patienten har nytta av användningen av copaiba munvatten, kommer patienten att fortsätta utföra munsköljningen under avbrottsperioden.
  • Det kommer att medges att i D1 för strålbehandling/användning av copaiba munvatten utför patienten endast en av de munsköljningar som beskrivs i protokollet.

Kriterier för att definiera dosbegränsande toxicitet (DLT) Säkerhet Säkerhetsbedömningar kommer att utföras genom övervakning och registrering av alla biverkningar (AE), inklusive allvarliga biverkningar.

Biverkningar För detta protokoll definierades en AE som uppkomsten av oönskade medicinska tecken, symtom eller tillstånd eller försämring av befintliga, som inträffade från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till slutet av studien, även om händelsen inte anses vara som relaterat till studiens interventioner.

AE kommer att klassificeras enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, förutom den händelse av intresse i denna studie - oral mucositis - som kommer att klassificeras enligt organisationens oral mucositis-skala World Health Organization (WHO).

Graden av OM enligt klassificeringen av WHO 1979, är uppdelad i Grad 0 - Ingen ändring (Frånvarande); Grad 1 - Förekomst av erytem, ​​Grad 2 - Förekomst av erytem och sår, men patienten kan äta fast och flytande; Grad 3 - Förekomst av sår, men patienten kan bara äta en flytande och degig kost och grad 4 - Förekomst av sår och intag av fasta ämnen eller vätskor är omöjligt.

I denna studie fastställdes kriterierna för att definiera DLT, liksom kriterier för tillfälliga avbrott i behandlingen med copaiba enligt beskrivning nedan.

Oral mukosit Om oral mukosit grad 3 uppstår under den första behandlingsveckan i tumörområdet, som inte kommer att behandlas med laserterapi, avbryts behandlingen med copaiba i 1 vecka och symtomatisk behandling med dipyron och munvatten med dexametason bör förskrivas. Om oral mukosit grad 4 uppstår under den första behandlingsveckan i tumörområdet, som inte kommer att behandlas med laserterapi, avbryts behandlingen med copaiba i 2 veckor och symtomatisk behandling med dipyron och munvatten med dexametason bör förskrivas. Om problemet är löst (eller stabiliserats till en grad ≤ 2) inom maximalt 2 veckor kan behandlingen återupptas med samma dosnivå. Om problemet kvarstår i mer än 2 på varandra följande veckor eller 3 icke på varandra följande veckor, bör respektive patient avbrytas från behandlingen (dosbegränsande toxicitet) och fortsätta behandlingen med laserterapi, i områden som inte är involverade av tumören, dagligen till slutet av strålbehandling och med strålbehandling och cisplatin efter bedömning av den behandlande läkaren.

Om grad 2, 3 eller 4 oral mukosit inträffar efter den andra veckans behandling i tumörområdet, som inte kommer att behandlas med laserterapi eller i en annan del av munhålan som får laserterapi, kommer copaiba-behandlingen att upprätthållas och behandlingen är symptomatisk med dipyron eller opioid bör förskrivas.

Smärta Smärtan kommer att klassificeras enligt CTCAE v5.0, associerad med Visual Analogue Scale, där ett värde på 0 motsvarar frånvaron av smärta och 10, den största smärta han kan tänka sig. Enligt de standarder som fastställs av skalan motsvarar värden från 0 till 3 mild smärta, från 4 till 6 till måttlig smärta och från 7 till 10, svår smärta.

I frånvaro av oral mukosit, om patienten rapporterar smärta i munhålan grad 3, för första gången, under den första veckan av behandlingen i tumörområdet, som inte kommer att behandlas med laserterapi, kommer copaiba-behandlingen att avbrytas under 1 vecka och en symtomatisk dipyronbehandling bör förskrivas. Om smärta i munhålan av grad 4 uppstår under den första behandlingsveckan i tumörområdet, som inte kommer att behandlas med laserterapi, avbryts behandlingen med copaiba i 2 veckor och symtomatisk behandling med dipyron eller opioid bör förskrivas.

I frånvaro av oral mukosit om problemet är löst (eller stabiliserats till en grad ≤ 2) inom en period av maximalt 2 veckor, kan behandlingen återupptas med samma dosnivå. Om problemet kvarstår i mer än 2 på varandra följande veckor eller 3 icke på varandra följande veckor, bör respektive patient avbrytas från behandlingen (toxicitetsbegränsande dos) och fortsätta behandlingen med laserterapi, i områden som inte är involverade av tumören, dagligen fram till slutet av strålbehandling och med strålbehandling och cisplatin efter bedömning av den behandlande läkaren.

I närvaro av oral mukosit kommer smärtan inte att betraktas som dosbegränsande toxicitet (DLT), och om grad 2 eller 3 oral smärta uppstår efter den andra veckans behandling i tumörområdet (som inte kommer att behandlas med laserterapi) eller i en annan region av munhålan som får laserterapi, kommer copaiba-behandling att upprätthållas och symtomatisk behandling med dipyron eller opioid bör förskrivas.

Om DLT inte observeras hos 3 patienter vid en given dosnivå kommer dosen att eskaleras till nästa nivå.

Om incidensen av DLT är 33 % (1 av 3 patienter) 7 dagar i följd, kommer ytterligare 3 patienter att behandlas med samma dosnivå. Om DLT-fall inte ses hos dessa andra 3 patienter, kommer dosen att eskaleras till nästa nivå. I annat fall stoppas dosökningen och rekryteringen avslutas.

Om incidensen av DLT är större än 33 % vid en given nivå, kommer dosökningen att avbrytas, DLT kommer att definieras som den maximala tolererade dosen (MTD).

Patienten kommer att fortsätta att följas varannan vecka (+/- 3 dagar) i åtta veckor för säkerhetsbedömning efter avslutad behandling med copaiba. Patienter som avbröts i förtid från studiebehandlingen kommer endast att genomföra besöket för avbrott inom sju dagar efter avslutad behandling. Slutet av behandlingen definieras som datumet för säkerhetsbedömningsbesöket eller avbrottsbesöket, beroende på vilket som inträffar först.

Strålbehandling och kemoterapi protokoll

- Strålbehandling Strålbehandling (RT) kommer att utföras i enlighet med tumörens placering, med hjälp av megaspänningsstrålbehandling med intensitetsmodulerad strålbehandlingsteknik (IMRT). En total dos på 60 till 70 Gy kommer att appliceras dagligen mellan 30 till 35 fraktioner, 5 dagar i veckan, med hjälp av IMRT eller volymetriskt modulerad strålbehandling (VMAT).

De primära tumörerna och cervikala lymfkörtlarna kommer att behandlas med fält som bestäms av bildstudier, med tredimensionell planering med bildfusion (datortomografi, PET-skanning eller resonans). Områdena med makroskopisk sjukdom, såväl som lymfkörtelförstoring som bestäms av bilder, kommer att få 70 Gy. Områdena kring skadan kommer att få 59,4 Gy. De valbara nodalområdena får 56 Gy. Vid postoperativ adjuvant strålbehandling kommer patienten att få 60 till 65 Gy beroende på förekomsten av kompromitterade gränsvärden i den histopatologiska undersökningen.

Strålbehandling kommer att avbrytas om patienter uppvisar grad 4 dermatit eller viktminskning mer än 10 % och måste återupptas efter att det kliniska tillståndet har återställts, enligt INCA Radiotherapy Services protokoll.

Om patienten har en viktminskning större än 10 % får han näringsstöd genom en nasoenteral sond eller gastrostomi.

- Kemoterapi Patienter som har en klinisk indikation kommer att behandlas med cisplatin administrerat i en dos på 100 mg/m², intravenöst i 3 cykler om (mer eller mindre) 21 på 21 dagar.

Cisplatin kommer att avbrytas i en vecka om patienter har grad 3 hematologisk toxicitet, grad 2 nefrotoxicitet och grad 2 ototoxicitet. I fall av grad 3 nefrotoxicitet och grad 3 ototoxicitet, kommer cisplatinbehandling att avbrytas, enligt protokollet för Clinical Oncology Section of INCA.

Munhygienprotokoll Patienter kommer att instrueras att utföra munhygien efter alla måltider, fasta eller flytande. I fall av exklusiv användning av en nasoenteral sond, kommer patienter att instrueras att borsta tänderna tre gånger om dagen. Munhygien kommer att utföras med fluorerad tandkräm. Från och med den tionde dagen av behandling med strålbehandling kommer patienterna att använda en oral fuktgivande gel fyra gånger om dagen (Oral Balance®).

Lågeffektlaserterapi Tillämpningen av LPLT kommer att utföras av den forskare som ansvarar för studien vid INCA:s tandvårdsavdelning.

Bedömningen av patientens munslemhinna kommer att utföras av två tandläkare utsedda av huvudutredaren.

Appliceringen av LPLT kommer att börja samma dag som början av RT och kemoterapi (CT), sträcker sig till slutet av både och eller slutet av oral mukosit.

Appliceringen av LPLT kommer att utföras dagligen, från måndag till fredag, före strålbehandlingssessionen.

Ansökan kommer att utföras med DMC-enheten (São Carlos, São Paulo, Brasilien), med en gallium-aluminiumindiumfosfiddiod (InGaAlP) med strålningsemission i det röda området av det elektromagnetiska spektrumet (660 nm), med 100mW, med en strålarea på 0,24 cm². En energi på 1 J/punkt och en energitäthet på 4 J/cm²/punkt bestämdes, vilka kommer att appliceras punktligt, med ett avstånd mellan punkter på 1 cm, i 10 s per punkt, totalt 9 punkter per region. En effektmätare (handhållen lasereffektmätare (RoHS) kommer att användas varje vecka för att bedöma enhetens tillstånd.

De behandlade områdena av munslemhinnan kommer att vara: höger och vänster kindslemhinna, under- och överläpp, över- och underläppsslemhinna, höger och vänster lateral kant av tungan, lingual mage och munbotten.

LPLT kommer inte att utföras i tumörområdet. När patienter har grad 2 oral mukosit kommer de att få terapeutisk LPLT med energin 2 J/punkt och energitäthet på 8 J/cm²/punkt.

Förebyggande av candidos

Patienterna kommer att använda flukonazol 50 mg/dag, oralt, från dag 6 av strålbehandlingen till slutet av den.

Vattenlösningen av Copaiba

En 10% och 15% vattenlösning av copaiba (Copaifera Officinalis Resin) tillverkad av Interativo Farmácia de Manipulação kommer att användas, under formeln: 10% copaibaolja (Copaifera Officinalis Resin) och 15% flytande myntarom 5% , mellan 80 1 %, vattenlösning (destillerat vatten + 0,1 % nipagin) qsp 100 %.

Produkten kommer att förvaras i rumstemperatur och kommer att förvaras i INCA:s tandvårdsavdelning.

Data samlas in

Patientdata kommer att samlas in från fysiska och elektroniska journaler och kommer att transkriberas till den specifika kliniska journalen för studien. Uppgifterna av intresse är ålder, kön (kvinna och man), utbildningsnivå (analfabeter, elementär, medel och högre, fullständig eller ofullständig), underliggande sjukdom, behandlingen som används för sjukdomen, med specifikation av typen av kemoterapi och strålbehandling utförd, mottagen dos och fraktionering, förekomst av associerade komorbiditeter, biverkningar och data relaterade till fysisk undersökning under studien. Förekomsten av vanor som rökning och alkoholkonsumtion (vanan varaktighet, daglig mängd, om vanan övergavs eller inte; i så fall hur länge) kommer också att registreras. Data kommer att inkluderas i REDCap®, ett elektroniskt datainsamlingssystem, i former anpassade för detta forskningsprojekt.

- Dental utvärdering

Patienterna kommer att genomgå daglig intraoral fysisk undersökning från början till slutet av behandlingen, med hjälp av forskningsformuläret. Sialometri kommer att bedömas varje vecka.

Slemhinnorna kommer att utvärderas för deras färg, hydrering, integritet, närvaro av OM. Egenskaperna för pseudomembranös och erytematös candidiasis enligt Neville kommer att betraktas som tecken på svampinfektion. Pseudomembranös candidiasis uppträder i form av vita, krämiga, löstagbara plack och halitos, medan erythematosus uppträder som röda fläckar. Virusinfektioner kommer att klassificeras som de som uppträder som flera små och erytematösa papler, som bildar kluster av vätskefyllda vesiklar, som går sönder och bildar sår i sekvensen som bildar skorpor inom 2 dagar, vilket karakteriserar herpes simplex.

Graden av OM kommer att fastställas enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering från 1979, som delar upp den i Grad 0 - Ingen ändring (Frånvarande); Grad 1 - Förekomst av erytem, ​​Grad 2 - Förekomst av erytem och sår, men patienten kan äta fast och flytande; Grad 3 - Förekomst av sår, men patienten kan bara äta en flytande och degig kost och grad 4 - Förekomst av sår och intag av fasta ämnen eller vätskor är omöjligt.

Utredarna kommer också att använda de kriterier som fastställdes av Sonis et al 1999, vilka tar hänsyn till förekomsten och storleken av sårbildning/pseudomembran och erytem. Sårbildning/pseudomembran kommer att bedömas i följande poäng: 0 - i frånvaro av lesioner, 1 - i lesioner mindre än 1 cm3, 2 - i lesioner som mäter mellan 1 och 3 cm3 och 3 - i lesioner större än 3 cm3. Erytem kommer att utvärderas enligt följande poäng: 0 - när det är frånvarande, 1 - när det är närvarande, men inte allvarligt, och 2 - när det är närvarande och allvarligt.

På Sonis-skalan kommer den dagliga beräkningen av summan av det viktade medelvärdet av det sårbildade området och intensiteten av erytem (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] att utföras, där ∑ ui = summan av sårområdet, Nu = antal sårområden, ∑ei = summan av erytemintensiteten och Ne = antal områden med erytem. En millimetertandlinjal användes för att mäta området.

Eftersom xerostomi är den term som används för att beskriva ett subjektivt tillstånd av torr mun känsla på grund av frånvaro av saliv, kommer bedömningen av denna post att göras efter förekomsten av klagomålet om detta tillstånd eller inte av patienten, associerad sialometri enl. CTCAE v5.0.

När det gäller smärta kommer patienter att tillfrågas om dess närvaro eller frånvaro. Smärtan kommer att klassificeras enligt CTCAE v5.0, associerad med Visual Analogue Scale, där ett värde på 0 motsvarar frånvaron av smärta och 10, den största smärta han kan tänka sig. Enligt de standarder som fastställs av skalan motsvarar värden från 0 till 3 mild smärta, från 4 till 6 till måttlig smärta och från 7 till 10, svår smärta.