Copaiban käytön turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on suun syöpä ja joille on määrätty sädehoitoa

Tämä on vaiheen I tutkimus, joka tehtiin yhdessä laitoksessa. Tarkoituksena on arvioida copaiba-vesiliuoksen käytön turvallisuutta ja siedettävyyttä suuveteen 03–36 potilaalla, joilla on diagnosoitu syöpä suuontelossa.

Valinta-/perusvaiheen aikana hänen nimeämä tutkija tai ammattilainen antaa arvioitavalle potilaalle yksilöllisen numeron osallistuakseen tutkimukseen.

Hänen nimeämä tutkija tai ammattilainen voi rekisteröidä potilaan heti, kun osallistumiskelpoisuus on vahvistettu ja hän allekirjoittaa vapaan ja tietoisen suostumuslomakkeen. Tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat suun hygieniaohjeet ja vesipitoisen copaiba-liuoksen suuveteen.

Tutkimuksen rekrytointi ja suunnittelu suoritetaan "3 + 3" -suunnitelman mukaisesti (muokattu Fibonacci-malli) ja suunnitellun mukaan otetaan mukaan 6 peräkkäistä kohorttia (3 potilasta) eri potilaiden kanssa. Jokaista potilasryhmää seurataan tarkasti viikon ajan, ennen kuin siirrytään uuteen kohorttiin. Annosta ei nosteta samalla potilaalla. Copaiba-vesiliuoksen pitoisuutta ja suuveden tiheyttä pidetään annoksena.

Potilaita hoidetaan alla lueteltujen annostasojen mukaisesti ensimmäisestä sädehoitopäivästä alkaen:

• Kohortti 1: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 10-prosenttisella copaibavedellä kahdesti päivässä 33–37 päivän ajan*.
• Kohortti 2: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 10-prosenttisella copaibavedellä 3 kertaa päivässä 33–37 päivän ajan*.
• Kohortti 3: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 10-prosenttisella copaibavedellä 4 kertaa päivässä 33–37 päivän ajan*.
• Kohortti 4: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 15-prosenttisella copaibavedellä kahdesti päivässä 33–37 päivän ajan*.
• Kohortti 5: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 15-prosenttisella copaibavedellä 3 kertaa päivässä 33–37 päivän ajan*.

• Kohortti 6: 3–6 potilasta neuvotaan huuhtelemaan 15-prosenttisella copaibavedellä 4 kertaa päivässä 33–37 päivän ajan*.

  • Jos sädehoito keskeytyy jostain syystä ja potilas hyötyy copaiba-suuveden käytöstä, potilas jatkaa suuveden käyttöä keskeytyksen aikana.
  • Myönnetään, että sädehoidon/copaiba-suuveden käytön D1-vaiheessa potilas suorittaa vain yhden protokollassa kuvatuista suuvedistä.

Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) määrittelykriteerit Turvallisuus Turvallisuusarvioinnit suoritetaan seuraamalla ja kirjaamalla kaikki haittatapahtumat (AE), mukaan lukien vakavat haittatapahtumat.

Haittatapahtumat Tässä tutkimussuunnitelmassa AE määriteltiin ei-toivottujen lääketieteellisten merkkien, oireiden tai tilojen ilmaantumiseksi tai olemassa olevien sairauksien pahenemiseksi, joka ilmenee tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta tutkimuksen loppuun asti, vaikka tapahtumaa ei otettaisi huomioon. liittyen tutkimuksen interventioihin.

AE luokitellaan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaan lukuun ottamatta tätä tutkimusta kiinnostavaa tapahtumaa - suun mukosiittia - joka luokitellaan järjestön WHO:n suun mukosiittiasteikon mukaan.

OM:n aste WHO:n vuoden 1979 luokituksen mukaan on jaettu asteeseen 0 - Ei muutoksia (poissa); Aste 1 - punoitus, aste 2 - punoitus ja haavaumat, mutta potilas voi syödä kiinteää ja nestemäistä; Aste 3 - Haavoja, mutta potilas voi syödä vain nestemäistä ja tahnamaista ruokavaliota, ja aste 4 - haavaumia ja kiinteiden aineiden tai nesteiden nauttiminen on mahdotonta.

Tässä tutkimuksessa määritettiin kriteerit DLT:n määrittämiselle sekä kriteerit tilapäisille copaiba-hoidon keskeytyksille alla kuvatulla tavalla.

Suun mukosiitti Jos ensimmäisen hoitoviikon aikana esiintyy 3. asteen suun mukosiittia kasvainalueella, jota ei hoideta laserhoidolla, copaiba-hoito keskeytetään viikoksi ja tulee määrätä oireenmukaista dipyron- ja deksametasoni-suuvesihoitoa. Jos ensimmäisen hoitoviikon aikana esiintyy 4-asteista suun mukosiittia kasvainalueella, jota ei hoideta laserhoidolla, copaiba-hoito keskeytetään 2 viikoksi ja oireenmukaista dipyronihoitoa ja deksametasoni-suuvettä tulee määrätä. Jos ongelma ratkeaa (tai vakiintuu tasolle ≤ 2) enintään 2 viikon kuluessa, hoito voidaan aloittaa uudelleen samalla annostasolla. Jos ongelma jatkuu yli 2 peräkkäistä viikkoa tai 3 ei-peräkkäistä viikkoa, kyseisen potilaan hoito on lopetettava (annosta rajoittava toksisuus) ja hoitoa on jatkettava laserhoidolla alueilla, joihin kasvain ei liity, päivittäin loppuun asti. sädehoidosta sekä sädehoidolla ja sisplatiinilla hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Jos asteen 2, 3 tai 4 suun mukosiitti ilmenee toisen hoitoviikon jälkeen kasvainalueella, jota ei hoideta laserhoidolla, tai muulla suuontelon alueella, joka saa laserhoitoa, copaiba-hoitoa jatketaan ja hoito on oireenmukaista. dipyronin tai opioidin kanssa tulee määrätä.

Kipu Kipu luokitellaan CTCAE v5.0:n mukaan, joka liittyy Visual Analogue Scale -asteikkoon, jossa arvo 0 vastaa kivun puuttumista ja 10, suurinta kipua, jonka hän voi kuvitella. Asteikon asettamien standardien mukaan arvot 0 - 3 vastaavat lievää kipua, 4 - 6 - kohtalaista kipua ja 7 - 10 voimakasta kipua.

Jos potilaalla ei ole suun mukosiittia ja potilas ilmoittaa kipua 3. asteen suuontelossa, ensimmäisen hoitoviikon aikana kasvainalueella, jota ei hoideta laserhoidolla, copaiba-hoito keskeytetään. 1 viikon ajan ja tulee määrätä yksi oireenmukainen dipyronihoito. Jos 4. asteen suuontelokipua esiintyy ensimmäisen hoitoviikon aikana kasvaimen alueella, jota ei hoideta laserhoidolla, copaiba-hoito keskeytetään 2 viikoksi ja tulee määrätä oireenmukaista hoitoa dipyronilla tai opioidilla.

Jos suun mukosiittia ei esiinny, jos ongelma on ratkaistu (tai stabiloitunut tasolle ≤ 2) enintään 2 viikon kuluessa, hoito voidaan aloittaa uudelleen samalla annostasolla. Jos ongelma jatkuu yli 2 peräkkäistä viikkoa tai 3 ei peräkkäistä viikkoa, kyseisen potilaan hoito on lopetettava (toksisuutta rajoittava annos) ja hoitoa on jatkettava laserhoidolla alueilla, joihin kasvain ei liity, päivittäin hoidon loppuun asti. sädehoitoa sekä sädehoitoa ja sisplatiinia hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Suun mukosiitin esiintyessä kipua ei pidetä annosta rajoittavana toksisuutena (DLT), ja jos asteen 2 tai 3 suun kipua ilmenee toisen hoitoviikon jälkeen kasvainalueella (jota ei hoideta laserhoidolla) tai muulla suuontelon alueella, joka saa laserhoitoa, kopaiba-hoitoa jatketaan ja oireenmukaista hoitoa dipyronilla tai opioidilla tulee määrätä.

Jos DLT:tä ei havaita kolmella potilaalla tietyllä annostasolla, annos nostetaan seuraavalle tasolle.

Jos DLT:n ilmaantuvuus on 33 % (1 potilaalla 3:sta) 7 peräkkäisenä päivänä, 3 muuta potilasta hoidetaan samalla annostasolla. Jos DLT-tapauksia ei havaita näillä kolmella muulla potilaalla, annos nostetaan seuraavalle tasolle. Muussa tapauksessa annoksen nostaminen lopetetaan ja rekrytointi lopetetaan.

Jos DLT:n ilmaantuvuus on yli 33 % tietyllä tasolla, annoksen nostaminen keskeytyy ja DLT määritellään suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD).

Potilasta seurataan edelleen kahden viikon välein (+/- 3 päivää) kahdeksan viikon ajan turvallisuuden arvioimiseksi copaiba-hoidon päätyttyä. Potilaat, jotka keskeytettiin tutkimushoidosta ennenaikaisesti, tekevät keskeytyskäynnin vasta seitsemän päivän kuluessa hoidon päättymisestä. Hoidon päättyminen määritellään esimerkiksi turvallisuusarviointikäynnin tai lopetuskäynnin päivämääräksi sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.

Sädehoito ja kemoterapiaprotokolla

- Sädehoito Sädehoitoa (RT) suoritetaan kasvaimen sijainnin mukaan käyttämällä megajännitesädehoitoa intensiteettimoduloiduilla sädehoitotekniikoilla (IMRT). 60–70 Gy:n kokonaisannos annetaan päivittäin 30–35 fraktiota, 5 päivänä viikossa, käyttäen IMRT:tä tai volyymimoduloitua kaarisädehoitoa (VMAT).

Primaarinen kasvain ja kohdunkaulan imusolmukkeet käsitellään kuvantamistutkimuksilla määritetyillä kentillä, kolmiulotteisella suunnittelulla kuvafuusiolla (tietokonetomografia, PET-skannaus tai resonanssi). Makroskooppisen sairauden alueet sekä kuvien perusteella määritetyt imusolmukkeiden suurentuneet saavat 70 Gy. Vahinkoa ympäröivät alueet saavat 59,4 Gy. Valinnaiset solmualueet saavat 56 Gy. Leikkauksen jälkeisessä adjuvanttisädehoidossa potilas saa 60-65 Gy sen mukaan, onko histopatologisessa tutkimuksessa vaarantunut raja.

Sädehoito keskeytetään, jos potilaalla on asteen 4 dermatiitti tai painonpudotus yli 10 %, ja se on aloitettava uudelleen kliinisen tilan palautumisen jälkeen INCA-sädehoitopalvelun protokollan mukaisesti.

Jos potilas on laihtunut enemmän kuin 10 %, hän saa ravitsemustukea nasoenteraalisen letkun tai gastrostomia kautta.

- Kemoterapia Potilaita, joilla on kliininen käyttöaihe, hoidetaan sisplatiinilla annoksena 100 mg/m², suonensisäisesti 3 syklinä (enemmän tai vähemmän) 21 21 päivässä.

Sisplatiinin käyttö keskeytetään viikoksi, jos potilailla on asteen 3 hematologinen toksisuus, asteen 2 munuaistoksisuus ja asteen 2 ototoksisuus. Asteen 3 nefrotoksisuuden ja asteen 3 ototoksisuuden tapauksissa sisplatiinihoito keskeytetään INCA:n kliinisen onkologian osaston protokollan mukaisesti.

Suuhygieniaprotokolla Potilaita neuvotaan suorittamaan suuhygienia kaikkien aterioiden jälkeen, olivatpa ne kiinteät tai nestemäiset. Tapauksissa, joissa käytetään yksinomaan nasoenteraalista letkua, potilaita neuvotaan harjaamaan hampaansa kolme kertaa päivässä. Suuhygienia suoritetaan fluoratulla hammastahnalla. Kymmenennestä sädehoitopäivästä lähtien potilaat käyttävät suun kostutusgeeliä neljä kertaa päivässä (Oral Balance®).

Low Power Laser Therapy LPLT:n soveltamisen suorittaa tutkimuksesta vastaava tutkija INCA:n hammaslääketieteen osastolla.

Potilaan suun limakalvon arvioinnin suorittaa kaksi päätutkijan nimeämää hammaslääkäriä.

LPLT:n käyttö alkaa samana päivänä RT:n ja kemoterapian (CT) alkamispäivänä ja jatkuu molempien suun mukosiitin loppuun ja/tai loppuun asti.

LPLT:n levitys tehdään päivittäin maanantaista perjantaihin ennen sädehoitokertaa.

Sovellus suoritetaan DMC-laitteella (São Carlos, São Paulo, Brasilia), gallium-alumiini-indiumfosfididiodilla (InGaAlP), jonka säteilysäteily on sähkömagneettisen spektrin punaisella alueella (660 nm), teholla 100 mW, jonka säteen pinta-ala on 0,24 cm². Määritettiin energia 1 J / piste ja energiatiheys 4 J / cm² / piste, jotka kohdistetaan täsmällisesti, 1 cm:n pisteiden välisellä etäisyydellä, 10 s per piste, yhteensä 9 pistettä per alue. Tehomittaria (Handheld Laser Power Meeter (RoHS)) käytetään viikoittain laitteen kunnon arvioimiseen.

Suun limakalvon hoidettavat alueet ovat: oikean ja vasemman posken limakalvo, ala- ja ylähuuli, ylä- ja alahuuli, kielen oikea ja vasen sivureuna, kielivatsa ja poskenpohja.

LPLT:tä ei tehdä kasvainalueella. Kun potilaalla on 2. asteen suun mukosiitti, he saavat terapeuttista LPLT:tä, jonka energia on 2 J / piste ja energiatiheys 8 J / cm² / piste.

Kandidoosin ehkäisy

Potilaat käyttävät flukonatsolia 50 mg/vrk suun kautta sädehoidon päivästä 6 sen loppuun.

Copaiban vesiliuos

Käytetään Interativo Farmácia de Manipulaçãon valmistamaa 10 % ja 15 % vesipitoista copaiban (Copaifera Officinalis Resin) vesiliuosta kaavalla: 10 % kopaibaöljyä (Copaifera Officinalis Resin) ja 15 % nestemäistä minttuaromia 5 % , tween %, Vesiliuos (tislattu vesi + 0,1 % Nipagin) qsp 100 %.

Tuotetta säilytetään huoneenlämmössä ja se varastoidaan INCA:n hammaslääketieteen osastolla.

Tietoja kerätään

Potilastiedot kerätään fyysisistä ja sähköisistä lääketieteellisistä tiedoista ja ne kopioidaan tutkimuksen erityiseen kliiniseen tietueeseen. Kiinnostavia tietoja ovat ikä, sukupuoli (nainen ja mies), koulutustaso (lukutaidoton, ala-aste, keski- ja korkeampi, täydellinen tai keskeneräinen), perussairaus, sairauteen käytetty hoito sekä kemoterapian ja sädehoidon tyyppi. suoritettu annos ja fraktiointi, siihen liittyvien sairauksien esiintyminen, haittatapahtumat ja fyysiseen tutkimukseen liittyvät tiedot tutkimuksen aikana. Myös tupakoinnin ja alkoholin käytön kaltaiset tottumukset (tottumusten kesto, päivittäinen määrä, hylättiinkö tapa vai ei; jos on, kuinka kauan) kirjataan. Tiedot sisällytetään REDCap®:iin, sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään, tätä tutkimusprojektia varten räätälöidyissä muodoissa.

- Hammaslääkärin arviointi

Potilaille tehdään päivittäinen intraoraalinen fyysinen tarkastus hoidon alusta loppuun tutkimuslomakkeella. Sialometria arvioidaan viikoittain.

Limakalvojen väri, kosteutus, eheys ja OM:n esiintyminen arvioidaan. Nevillen mukaan pseudomembranoottisen ja erytematoottisen kandidiaasin ominaisuuksia pidetään sieni-infektion merkkeinä. Pseudomembranoottinen kandidiaasi esiintyy valkoisina, kermamaisina, irrotettavina plakkeina ja halitoosina, kun taas erythematosus näkyy punaisina täplinä. Virusinfektiot luokitellaan sellaisiksi, jotka esiintyvät useana pieninä ja punoittavina papuleina, jotka muodostavat nestetäytteisiä rakkuloita, jotka rikkoutuvat muodostaen haavaumia sarjassa, joka muodostaa kuoria kahdessa päivässä, mikä luonnehtii herpes simplexiä.

OM:n aste määritetään Maailman terveysjärjestön (WHO) vuonna 1979 antaman luokituksen mukaisesti, joka jakaa sen edelleen asteeseen 0 - Ei muutoksia (poissa); Aste 1 - punoitus, aste 2 - punoitus ja haavaumat, mutta potilas voi syödä kiinteää ja nestemäistä; Aste 3 - Haavoja, mutta potilas voi syödä vain nestemäistä ja tahnamaista ruokavaliota, ja aste 4 - haavaumia ja kiinteiden aineiden tai nesteiden nauttiminen on mahdotonta.

Tutkijat käyttävät myös Sonis et al. vuonna 1999 vahvistamia kriteerejä, jotka huomioivat haavaumien/pseudokalvojen ja punoituksen olemassaolon ja koon. Haavaumat/pseudokalvot arvioidaan seuraavilla pisteillä: 0 - leesioiden puuttuessa, 1 - alle 1 cm3:n leesioissa, 2 - 1 - 3 cm3:n leesioissa ja 3 - yli 3 cm3:n leesioissa. Eryteema arvioidaan seuraavien pisteiden mukaan: 0 - poissa ollessa, 1 - kun on, mutta ei vakavaa, ja 2 - kun on ja vaikea.

Sonis-asteikolla päivittäinen laskeminen haavaisen alueen painotetun keskiarvon ja punoituksen intensiteetin (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] summasta suoritetaan, jossa ∑ ui = haavautuneiden alueiden summa, Nu = haavautuneiden alueiden lukumäärä, ∑ei = punoituksen voimakkuuden summa ja Ne = punoitusalueiden lukumäärä. Pinta-alan mittaamiseen käytettiin millimetristä hammasviivainta.

Koska kserostomia on termi, jota käytetään kuvaamaan subjektiivista tilaa, jossa suukuivuminen johtuu syljen puuttumisesta, tämän kohteen arviointi tehdään sen mukaan, onko potilas valittanut tästä tilasta vai ei, siihen liittyvä sialometria CTCAE v5.0.

Kivun osalta potilailta kysytään sen olemassaolosta tai puuttumisesta. Kipu luokitellaan CTCAE v5.0:n mukaan, joka liittyy Visual Analogue Scale -asteikkoon, jossa arvo 0 vastaa kivun puuttumista ja 10, suurinta kipua, jonka hän voi kuvitella. Asteikon asettamien standardien mukaan arvot 0 - 3 vastaavat lievää kipua, 4 - 6 - kohtalaista kipua ja 7 - 10 voimakasta kipua.