Bezpečnost a snášenlivost použití Copaiba u pacientů s rakovinou dutiny ústní podrobených radioterapii

Toto je studie fáze I, prováděná v jedné instituci za účelem posouzení bezpečnosti a snášenlivosti použití vodného roztoku copaiba pro ústní vodu u 03 až 36 pacientů s diagnózou rakoviny v dutině ústní.

Ve výběrovém/základním období zkoušející nebo jím určený odborník přidělí hodnocenému pacientovi jedinečné číslo pro účast ve studii.

Zkoušející nebo jím určený odborník může pacienta zaregistrovat, jakmile je potvrzena způsobilost k účasti a on podepíše formulář svobodného a informovaného souhlasu. Pacienti zařazení do studie obdrží instrukce o ústní hygieně a vodný roztok copaiba pro ústní vodu.

Nábor a design studie bude proveden podle designu "3 + 3" (modifikovaný Fibonacciho design) s plánovaným zahrnutím 6 po sobě jdoucích kohort (po 3 pacientech) s různými pacienty. Každá kohorta pacientů bude pečlivě sledována po dobu jednoho týdne, než se přesune do nové kohorty. U stejného pacienta nedojde k žádné eskalaci dávky. Za dávku bude považována koncentrace vodného roztoku kopaiby a frekvence ústní vody.

Pacienti budou léčeni podle níže uvedených úrovní dávek, od prvního dne radiační terapie:

• Skupina 1: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se oplachovali roztokem 10% vody copaiba dvakrát denně po dobu 33 až 37 dnů*.
• Kohorta 2: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se oplachovali roztokem 10% vody copaiba, 3krát denně, po dobu 33 až 37 dnů*.
• Kohorta 3: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se 4krát denně oplachovali roztokem 10% vody copaiba po dobu 33 až 37 dnů*.
• Kohorta 4: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se oplachovali roztokem 15% vody copaiba dvakrát denně po dobu 33 až 37 dnů*.
• Kohorta 5: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se oplachovali roztokem 15% vody copaiba 3krát denně po dobu 33 až 37 dnů*.

• Kohorta 6: 3 až 6 pacientů bude instruováno, aby se oplachovali roztokem 15% vody copaiba, 4krát denně, po dobu 33 až 37 dnů*.

  • Pokud je radioterapie z jakéhokoli důvodu přerušena a pacient má z používání ústní vody copaiba prospěch, pacient bude pokračovat v provádění ústní vody po dobu přerušení.
  • Je třeba připustit, že v D1 radioterapie/použití ústní vody copaiba pacient provádí pouze jednu z ústních vod popsaných protokolem.

Kritéria pro definování toxicity limitující dávku (DLT) Bezpečnost Hodnocení bezpečnosti bude prováděno monitorováním a zaznamenáváním všech nežádoucích příhod (AE), včetně závažných nežádoucích příhod.

Nežádoucí účinky Pro tento protokol byla AE definována jako výskyt nežádoucích zdravotních známek, symptomů nebo stavů nebo zhoršení existujících, ke kterým dochází od podepsání formuláře informovaného souhlasu do konce studie, i když se s touto událostí nepočítá v souvislosti s intervencemi studie.

NÚ budou klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, s výjimkou události, která je předmětem zájmu v této studii – orální mukositidy – která bude klasifikována podle stupnice orální mukozitidy organizace Světové zdravotnické organizace (WHO).

Stupeň OM podle klasifikace WHO z roku 1979 se dále dělí na Stupeň 0 – Beze změny (Absent); Stupeň 1 - Přítomnost erytému, Stupeň 2 - Přítomnost erytému a vředů, ale pacient může jíst pevné a tekuté; Stupeň 3 - Přítomnost vředů, ale pacient může jíst pouze tekutou a pastovitou stravu a 4. stupeň - Přítomnost vředů a požití pevných látek nebo tekutin je nemožné.

V této studii byla stanovena kritéria pro definování DLT a také kritéria pro dočasné přerušení léčby přípravkem Copaiba, jak je popsáno níže.

Orální mukozitida Pokud se v prvním týdnu léčby objeví orální mukozitida 3. stupně v oblasti nádoru, která nebude léčena laserovou terapií, bude léčba přípravkem Copaiba na 1 týden přerušena a předepsána symptomatická léčba dipyronem a ústní vodou s dexamethasonem. Pokud se v prvním týdnu léčby v oblasti nádoru, která nebude léčena laserovou terapií, vyskytne orální mukositida 4. stupně, léčba copaibou se na 2 týdny přeruší a je třeba předepsat symptomatickou léčbu dipyronem a ústní vodou s dexamethasonem. Pokud se problém vyřeší (nebo se stabilizuje na stupeň ≤ 2) maximálně do 2 týdnů, může být léčba znovu zahájena se stejnou úrovní dávky. Pokud problém přetrvává déle než 2 po sobě jdoucí týdny nebo 3 týdny po sobě, je třeba u příslušného pacienta přerušit léčbu (dávku omezující toxicita) a pokračovat v léčbě laserovou terapií, v oblastech nepostižených nádorem, denně až do konce radioterapie a s radioterapií a cisplatinou dle uvážení ošetřujícího lékaře.

Pokud se ústní mukozitida stupně 2, 3 nebo 4 objeví po druhém týdnu léčby v oblasti nádoru, která nebude léčena laserovou terapií, nebo v jiné oblasti ústní dutiny, která dostává laserovou terapii, léčba copaibou bude zachována a léčba bude symptomatická s dipyronem nebo opioidem.

Bolest Bolest bude klasifikována podle CTCAE v5.0 spojené s vizuální analogovou škálou, kde hodnota 0 odpovídá nepřítomnosti bolesti a 10 největší bolesti, jakou si dokáže představit. Podle standardů stanovených stupnicí odpovídají hodnoty od 0 do 3 mírné bolesti, od 4 do 6 střední bolesti a od 7 do 10 silné bolesti.

Při absenci orální mukositidy, pokud pacient udává bolest v dutině ústní 3. stupně, poprvé v prvním týdnu léčby v oblasti nádoru, která nebude léčena laserovou terapií, bude léčba copaibou přerušena po dobu 1 týdne a měla by být předepsána jedna symptomatická léčba dipyronem. Pokud se v prvním týdnu léčby objeví bolest v dutině ústní 4. stupně v oblasti nádoru, která nebude léčena laserovou terapií, bude léčba copaibou na 2 týdny přerušena a předepsána symptomatická léčba dipyronem nebo opioidem.

Při absenci orální mukositidy, pokud je problém vyřešen (nebo stabilizován na stupeň ≤ 2) během maximálně 2 týdnů, může být léčba znovu zahájena se stejnou úrovní dávky. Pokud potíže přetrvávají déle než 2 po sobě jdoucí týdny nebo 3 týdny po sobě, je třeba u příslušného pacienta přerušit léčbu (dávka omezující toxicitu) a pokračovat v léčbě laserovou terapií, v oblastech nepostižených nádorem, denně až do konce radioterapie a s radioterapií a cisplatinou dle uvážení ošetřujícího lékaře.

V případě orální mukozitidy nebude bolest považována za toxicitu limitující dávku (DLT), a pokud se bolest v ústech stupně 2 nebo 3 objeví po druhém týdnu léčby v oblasti nádoru (která nebude léčena laserovou terapií) nebo v jiné oblasti ústní dutiny, která dostává laserovou terapii, bude léčba kopaibou zachována a měla by být předepsána symptomatická léčba dipyronem nebo opioidem.

Pokud není DLT pozorována u 3 pacientů na dané úrovni dávky, dávka bude eskalována na další úroveň.

Pokud je výskyt DLT 33 % (1 ze 3 pacientů) 7 po sobě jdoucích dnů, pak budou stejnou dávkou léčeni další 3 pacienti. Pokud u těchto dalších 3 pacientů nejsou pozorovány případy DLT, dávka se zvýší na další úroveň. V opačném případě bude eskalace dávky zastavena a nábor bude ukončen.

Pokud je výskyt DLT vyšší než 33 % na dané úrovni, pak bude eskalace dávky přerušena, DLT bude definována jako maximální tolerovaná dávka (MTD).

Pacient bude nadále sledován každé dva týdny (+/- 3 dny) po dobu osmi týdnů za účelem posouzení bezpečnosti po ukončení léčby přípravkem Copaiba. Pacienti předčasně vysazení ze studijní léčby provedou návštěvu vysazení pouze do sedmi dnů po ukončení léčby. Konec léčby je definován jako datum návštěvy pro posouzení bezpečnosti nebo návštěvy pro přerušení léčby, podle toho, co nastane dříve.

Protokol radioterapie a chemoterapie

- Radioterapie Radioterapie (RT) bude prováděna podle lokalizace nádoru pomocí megavoltážní radioterapie s technikami radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT). Celková dávka 60 až 70 Gy bude aplikována denně mezi 30 až 35 frakcemi, 5 dní v týdnu, pomocí IMRT nebo volumetricky modulované obloukové radioterapie (VMAT).

Primární nádor a cervikální lymfatické uzliny budou ošetřeny poli určenými zobrazovacími studiemi, s trojrozměrným plánováním s fúzí obrazu (počítačová tomografie, PET sken nebo rezonance). Oblasti makroskopického onemocnění, stejně jako zvětšení lymfatických uzlin určené snímky, dostanou 70 Gy. Oblasti kolem zranění dostanou 59,4 Gy. Volitelné uzlové oblasti dostanou 56 Gy. V případě pooperační adjuvantní radioterapie dostane pacient 60 až 65 Gy podle přítomnosti kompromitovaných limitů v histopatologickém vyšetření.

Radiační terapie bude přerušena, pokud se u pacientů vyskytne dermatitida 4. stupně nebo ztráta hmotnosti vyšší než 10 % a musí být znovu zahájena po obnovení klinického stavu podle protokolu radioterapeutické služby INCA.

Pokud má pacient úbytek hmotnosti větší než 10 %, dostane nutriční podporu prostřednictvím nasoenterální sondy nebo gastrostomie.

- Chemoterapie Pacienti s klinickou indikací budou léčeni cisplatinou podávanou v dávce 100 mg/m² intravenózně ve 3 cyklech (více či méně) po 21 za 21 dní.

Cisplatina bude vysazena na jeden týden, pokud pacienti mají hematologickou toxicitu 3. stupně, nefrotoxicitu 2. stupně a ototoxicitu 2. stupně. V případech nefrotoxicity 3. stupně a ototoxicity 3. stupně bude léčba cisplatinou ukončena podle protokolu sekce klinické onkologie INCA.

Protokol o ústní hygieně Pacienti budou instruováni, aby prováděli ústní hygienu po každém jídle, pevném nebo tekutém. V případech výhradního použití nasoenterální sondy budou pacienti poučeni, aby si čistili zuby třikrát denně. Ústní hygiena bude prováděna fluoridovanou zubní pastou. Od desátého dne léčby radioterapií budou pacienti čtyřikrát denně používat orální zvlhčovací gel (Oral Balance®).

Nízkovýkonová laserová terapie Aplikaci LPLT bude provádět výzkumný pracovník odpovědný za studii v oddělení zubního lékařství INCA.

Posouzení ústní sliznice pacienta provedou dva zubní lékaři určení hlavním zkoušejícím.

Aplikace LPLT bude zahájena ve stejný den jako začátek RT a chemoterapie (CT) a bude trvat až do konce obou a nebo do konce orální mukozitidy.

Aplikace LPLT bude prováděna denně, od pondělí do pátku, před radioterapií.

Aplikace bude provedena na zařízení DMC (São Carlos, São Paulo, Brazílie), s gallium-aluminium-indium fosfidovou diodou (InGaAlP) s vyzařováním záření v červené oblasti elektromagnetického spektra (660 nm), o výkonu 100 mW, s plochou paprsku 0,24 cm². Byla stanovena energie 1 J / bod a hustota energie 4 J / cm² / bod, které budou aplikovány přesně, se vzdáleností mezi body 1 cm, po dobu 10 s na bod, celkem 9 bodů na oblast. K posouzení stavu zařízení bude každý týden používán měřič výkonu (Handheld Laser Power Meeter (RoHS).

Ošetřené oblasti ústní sliznice budou: pravá a levá lícní sliznice, dolní a horní ret, sliznice horního a dolního rtu, pravá a levá laterální hranice jazyka, lingvální břicho a bukální dno.

LPLT nebude prováděna v oblasti nádoru. Pokud mají pacienti orální mukozitidu stupně 2, dostanou terapeutickou LPLT s energií 2 J / bod a hustotou energie 8 J / cm² / bod.

Prevence kandidózy

Pacienti budou užívat flukonazol 50 mg/den perorálně od 6. dne radioterapie až do jejího ukončení.

Vodný roztok Copaiba

Použije se 10% a 15% vodný roztok copaiba (Copaifera Officinalis Resin) vyráběný Interativo Farmácia de Manipulação podle vzorce: 10% olej copaiba (Copaifera Officinalis Resin) a 15% tekuté mátové aroma 5%, tween 80 1 %, Vodný roztok (destilovaná voda + 0,1 % Nipagin) qsp 100 %.

Výrobek bude skladován při pokojové teplotě a bude uložen v oddělení zubního lékařství INCA.

Sběr dat

Údaje o pacientech budou shromažďovány z fyzických a elektronických lékařských záznamů a budou přepsány do konkrétního klinického záznamu studie. Údaje, které nás zajímají, jsou věk, pohlaví (ženy a muži), úroveň vzdělání (negramotní, základní, střední a vyšší, úplné nebo neúplné), základní onemocnění, léčba onemocnění, s upřesněním typu chemoterapie a radioterapie provedená dávka a frakcionace, přítomnost souvisejících komorbidit, nežádoucí účinky a údaje související s fyzikálním vyšetřením během studie. Zaznamenává se také přítomnost návyků, jako je kouření a konzumace alkoholu (doba trvání návyku, denní množství, zda byl návyk opuštěn či nikoli; pokud ano, na jak dlouho). Data budou zahrnuta do REDCap®, elektronického systému sběru dat, ve formulářích přizpůsobených pro tento výzkumný projekt.

- Zubní hodnocení

Pacienti budou denně podstupovat intraorální fyzikální vyšetření od začátku do konce léčby pomocí výzkumného formuláře. Sialometrie bude vyhodnocována týdně.

Sliznice budou hodnoceny na jejich barvu, hydrataci, celistvost, přítomnost OM. Charakteristiky pseudomembranózní a erytematózní kandidózy podle Nevilla budou považovány za známky mykotické infekce. Pseudomembranózní kandidóza se objevuje ve formě bílých, krémových, oddělitelných plaků a halitózy, zatímco erythematodes se jeví jako červené skvrny. Virové infekce budou klasifikovány jako ty, které se projevují jako mnohočetné malé a erytematózní papuly, které tvoří shluky vezikul naplněných tekutinou, které se lámou a tvoří vředy v sekvenci tvořící krusty během 2 dnů, což charakterizuje herpes simplex.

Stupeň OM bude stanoven podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 1979, která jej dále dělí na Stupeň 0 – Beze změny (Absent); Stupeň 1 - Přítomnost erytému, Stupeň 2 - Přítomnost erytému a vředů, ale pacient může jíst pevné a tekuté; Stupeň 3 - Přítomnost vředů, ale pacient může jíst pouze tekutou a pastovitou stravu a 4. stupeň - Přítomnost vředů a požití pevných látek nebo tekutin je nemožné.

Výzkumníci také použijí kritéria stanovená Sonisem et al v roce 1999, která zvažují přítomnost a velikost ulcerací/pseudomembrán a erytému. Ulcerace/pseudomembrány budou hodnoceny v následujících skóre: 0 - v nepřítomnosti lézí, 1 - v lézích menších než 1 cm3, 2 - v lézích o velikosti mezi 1 a 3 cm3 a 3 - v lézích větších než 3 cm3. Erytém bude hodnocen podle následujících skóre: 0 – když chybí, 1 – když je přítomen, ale není závažný, a 2 – když je přítomný a závažný.

Na Sonisově stupnici bude denní výpočet součtu váženého průměru ulcerované oblasti a intenzity erytému (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] být proveden, kde ∑ ui = součet ulcerované oblasti, Nu = počet ulcerovaných oblastí, ∑ei = součet intenzity erytému a Ne = počet oblastí s erytémem. K měření plochy bylo použito milimetrové zubní pravítko.

Vzhledem k tomu, že xerostomie je termín používaný k popisu subjektivního stavu pocitu sucha v ústech v důsledku nepřítomnosti slin, posouzení této položky bude provedeno podle přítomnosti stížnosti na tento stav či nikoli ze strany pacienta, přidružená sialometrie podle CTCAE v5.0.

Ohledně bolesti budou pacienti dotázáni na její přítomnost či nepřítomnost. Bolest bude klasifikována podle CTCAE v5.0, spojené s vizuální analogovou škálou, kde hodnota 0 odpovídá nepřítomnosti bolesti a 10 největší bolesti, jakou si dokáže představit. Podle standardů stanovených stupnicí odpovídají hodnoty od 0 do 3 mírné bolesti, od 4 do 6 střední bolesti a od 7 do 10 silné bolesti.