Sikkerhed og tolerabilitet ved brug af Copaiba hos patienter med mundkræft, der er underkastet strålebehandling

Dette er et fase I-studie, udført i en enkelt institution for at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten ved at bruge den vandige copaiba-opløsning til mundskyl hos 03 til 36 patienter diagnosticeret med cancer i mundhulen.

I udvælgelses-/baseline-perioden vil investigatoren eller fagmanden udpeget af ham tildele et unikt nummer til den patient, der vurderes til at deltage i undersøgelsen.

Investigatoren eller fagpersonen udpeget af ham kan registrere patienten, så snart berettigelsen til deltagelse er bekræftet, og han underskriver den gratis og informerede samtykkeerklæring. Patienterne, der indgår i undersøgelsen, vil modtage instruktioner om mundhygiejne og den vandige copaiba-opløsning til mundskyl.

Rekruttering og design af undersøgelsen vil blive udført i henhold til "3 + 3"-designet (modificeret Fibonacci-design) med den planlagte inklusion af 6 successive kohorter (på 3 patienter) med forskellige patienter. Hver kohorte af patienter vil blive overvåget nøje i en uge, før de går videre til en ny kohorte. Der vil ikke være nogen dosiseskalering hos den samme patient. Koncentrationen af ​​den vandige copaiba-opløsning og hyppigheden af ​​mundskylningen vil blive betragtet som dosis.

Patienterne vil blive behandlet i henhold til dosisniveauerne nedenfor, fra den første dag af strålebehandling:

• Kohorte 1: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 10 % copaiba vand, to gange dagligt, i en periode på 33 til 37 dage*.
• Kohorte 2: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 10 % copaiba vand 3 gange dagligt i en periode på 33 til 37 dage*.
• Kohorte 3: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 10 % copaiba-vand, 4 gange dagligt, i en periode på 33 til 37 dage*.
• Kohorte 4: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 15 % copaiba vand, to gange dagligt, i en periode på 33 til 37 dage*.
• Kohorte 5: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 15 % copaiba vand 3 gange dagligt i en periode på 33 til 37 dage*.

• Kohorte 6: 3 til 6 patienter vil blive instrueret i at skylle med opløsningen 15 % copaiba vand 4 gange dagligt i en periode på 33 til 37 dage*.

  • Hvis strålebehandling af en eller anden grund afbrydes, og patienten har fordel af brugen af ​​copaiba mundskyl, vil patienten fortsætte med at udføre mundskylningen i afbrydelsesperioden.
  • Det vil indrømmes, at patienten i D1 af strålebehandling/brug af copaiba mundskyl kun udfører én af de mundskyllemidler, der er beskrevet i protokollen.

Kriterier for definition af dosisbegrænsende toksicitet (DLT) Sikkerhed Sikkerhedsvurderinger vil blive udført ved at overvåge og registrere alle uønskede hændelser (AE'er), herunder alvorlige bivirkninger.

Uønskede hændelser For denne protokol blev en AE defineret som forekomsten af ​​uønskede medicinske tegn, symptomer eller tilstande eller forværring af eksisterende, opstået fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil afslutningen af ​​undersøgelsen, selvom hændelsen ikke betragtes i forhold til undersøgelsens interventioner.

AE'er vil blive klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, bortset fra den begivenhed af interesse i denne undersøgelse - oral mucositis - som vil blive klassificeret i henhold til organisationens oral mucositis-skala World Health Organization (WHO).

Graden af ​​OM i henhold til klassificeringen af ​​WHO af 1979, er underopdelt i Grad 0 - Ingen ændring (Fraværende); Grad 1 - Tilstedeværelse af erytem, ​​Grad 2 - Tilstedeværelse af erytem og sår, men patienten kan spise fast og flydende; Grad 3 - Tilstedeværelse af sår, men patienten kan kun spise en flydende og pastaagtig kost, og Grad 4 - Tilstedeværelse af sår og indtagelse af faste stoffer eller væsker er umulig.

I denne undersøgelse blev kriterierne for definition af DLT fastlagt, samt kriterier for midlertidige afbrydelser af behandlingen med copaiba som beskrevet nedenfor.

Mundslimhindebetændelse Hvis der i den første uge af behandlingen opstår mundslimhindebetændelse grad 3 i tumorområdet, som ikke vil blive behandlet med laserterapi, afbrydes behandlingen med copaiba i 1 uge og symptomatisk behandling med dipyron og mundskyl med dexamethason bør ordineres. Opstår der oral mucositis grad 4 i den første behandlingsuge i tumorområdet, som ikke vil blive behandlet med laserterapi, afbrydes behandlingen med copaiba i 2 uger, og der bør ordineres symptomatisk behandling med dipyron og mundskyl med dexamethason. Hvis problemet er løst (eller stabiliseret til en grad ≤ 2) inden for maksimalt 2 uger, kan behandlingen genoptages med samme dosisniveau. Hvis problemet fortsætter i mere end 2 på hinanden følgende uger eller 3 ikke-på hinanden følgende uger, skal den respektive patient seponeres fra behandlingen (dosisbegrænsende toksicitet) og fortsætte behandlingen med laserterapi, i områder, der ikke er involveret af tumoren, dagligt indtil slutningen af strålebehandling og med strålebehandling og cisplatin efter den behandlende læges skøn.

Hvis grad 2, 3 eller 4 mundslimhindebetændelse opstår efter anden uges behandling i tumorområdet, som ikke vil blive behandlet med laserterapi eller i en anden region af mundhulen, der modtager laserterapi, vil copaiba-behandling blive opretholdt og behandlingen symptomatisk med dipyron eller opioid bør ordineres.

Smerter Smerten vil blive klassificeret efter CTCAE v5.0, forbundet med Visual Analogue Scale, hvor en værdi på 0 svarer til fravær af smerte og 10, den største smerte han kan forestille sig. Ifølge de standarder, der er fastsat af skalaen, svarer værdier fra 0 til 3 til mild smerte, fra 4 til 6 til moderat smerte og fra 7 til 10, svær smerte.

I mangel af mundslimhindebetændelse, hvis patienten rapporterer smerter i mundhulen grad 3, første gang i den første uge af behandlingen i tumorområdet, som ikke vil blive behandlet med laserterapi, vil copaiba-behandlingen blive afbrudt i 1 uge og en symptomatisk dipyronbehandling bør ordineres. Opstår der smerter i mundhulen grad 4 i den første behandlingsuge i tumorområdet, som ikke vil blive behandlet med laserterapi, afbrydes copaiba-behandlingen i 2 uger og symptomatisk behandling med dipyron eller opioid bør ordineres.

I mangel af mundslimhindebetændelse, hvis problemet er løst (eller stabiliseret til en grad ≤ 2) inden for en maksimal periode på 2 uger, kan behandlingen genoptages med samme dosisniveau. Hvis problemet fortsætter i mere end 2 på hinanden følgende uger eller 3 ikke-på hinanden følgende uger, bør den respektive patient seponeres fra behandlingen (toksicitetsbegrænsende dosis) og fortsætte behandlingen med laserterapi, i områder, der ikke er involveret af tumoren, dagligt indtil slutningen af strålebehandling og med strålebehandling og cisplatin efter den behandlende læges skøn.

Ved tilstedeværelse af oral mucositis vil smerten ikke blive betragtet som dosisbegrænsende toksicitet (DLT), og hvis grad 2 eller 3 oral smerte opstår efter anden uges behandling i tumorområdet (som ikke vil blive behandlet med laserterapi) eller i en anden region af mundhulen, der modtager laserterapi, vil copaiba-behandling blive opretholdt, og symptomatisk behandling med dipyron eller opioid bør ordineres.

Hvis DLT ikke observeres hos 3 patienter ved et givet dosisniveau, vil dosis blive eskaleret til næste niveau.

Hvis forekomsten af ​​DLT er 33 % (1 ud af 3 patienter) 7 på hinanden følgende dage, vil yderligere 3 patienter blive behandlet med samme dosisniveau. Hvis DLT-tilfælde ikke ses hos disse andre 3 patienter, vil dosis blive eskaleret til næste niveau. Ellers vil dosisoptrapningen blive stoppet, og rekruttering vil blive afsluttet.

Hvis forekomsten af ​​DLT er større end 33 % på et givet niveau, vil dosisoptrapningen blive afbrudt, DLT vil blive defineret som den maksimalt tolererede dosis (MTD).

Patienten vil fortsat følges hver anden uge (+/- 3 dage) i otte uger til sikkerhedsvurdering efter endt behandling med copaiba. Patienter, der afbrydes for tidligt i undersøgelsesbehandlingen, vil kun foretage seponeringsbesøget inden for syv dage efter behandlingens afslutning. Behandlingens afslutning defineres som datoen for sikkerhedsvurderingsbesøget eller seponeringsbesøget, alt efter hvad der indtræffer først.

Protokol for strålebehandling og kemoterapi

- Strålebehandling Strålebehandling (RT) vil blive udført i henhold til tumorens placering ved hjælp af megaspændingsstrålebehandling med intensitetsmodulerede strålebehandlingsteknikker (IMRT). En samlet dosis på 60 til 70 Gy vil blive påført dagligt mellem 30 til 35 fraktioner, 5 dage om ugen, ved hjælp af IMRT eller volumetrisk moduleret lysbuestrålebehandling (VMAT).

De primære tumorer og cervikale lymfeknuder vil blive behandlet med felter bestemt ved billeddannelsesundersøgelser, med tredimensionel planlægning med billedfusion (computertomografi, PET-scanning eller resonans). Områderne med makroskopisk sygdom, såvel som lymfeknudeforstørrelse bestemt ved billeder, vil modtage 70 Gy. Områderne omkring skaden vil modtage 59,4 Gy. De valgfrie knudeområder får 56 Gy. I tilfælde af postoperativ adjuverende strålebehandling vil patienten modtage 60 til 65 Gy i henhold til tilstedeværelsen af ​​kompromitterede grænser i den histopatologiske undersøgelse.

Strålebehandling vil blive suspenderet, hvis patienter har grad 4 dermatitis eller vægttab på mere end 10 % og skal genstartes, efter at den kliniske tilstand er genoprettet i henhold til INCA Radiotherapy Services protokol.

Hvis patienten har et vægttab på mere end 10 %, vil han modtage ernæringsstøtte gennem en nasoenteral sonde eller gastrostomi.

- Kemoterapi Patienter, der har en klinisk indikation, vil blive behandlet med cisplatin indgivet i en dosis på 100 mg/m², intravenøst ​​i 3 cyklusser af (mere eller mindre) 21 på 21 dage.

Cisplatin vil blive suspenderet i en uge, hvis patienter har grad 3 hæmatologisk toksicitet, grad 2 nefrotoksicitet og grad 2 ototoksicitet. I tilfælde af grad 3 nefrotoksicitet og grad 3 ototoksicitet vil cisplatinbehandling blive afbrudt i henhold til protokollen fra INCA's kliniske onkologiske afdeling.

Mundhygiejneprotokol Patienter vil blive instrueret i at udføre mundhygiejne efter alle måltider, faste eller flydende. I tilfælde af eksklusiv brug af en nasoenteral sonde vil patienterne blive instrueret i at børste tænder tre gange om dagen. Mundhygiejne vil blive udført med fluoreret tandpasta. Fra den tiende behandlingsdag med strålebehandling vil patienterne bruge en oral befugtningsgel fire gange dagligt (Oral Balance®).

Low Power Laser Therapy Anvendelsen af ​​LPLT vil blive udført af den forsker, der er ansvarlig for undersøgelsen i INCA's tandlægesektion.

Vurderingen af ​​patientens mundslimhinde vil blive udført af to tandlæger udpeget af hovedinvestigator.

Påføringen af ​​LPLT starter samme dag som begyndelsen af ​​RT og kemoterapi (CT), og strækker sig indtil slutningen af ​​både og eller slutningen af ​​oral mucositis.

Påføringen af ​​LPLT vil blive udført dagligt, fra mandag til fredag, før strålebehandlingssessionen.

Ansøgningen vil blive udført med DMC-enheden (São Carlos, São Paulo, Brasilien), med en gallium-aluminium-indiumphosphiddiode (InGaAlP) med strålingsemission i det røde område af det elektromagnetiske spektrum (660 nm), med 100mW, med et stråleareal på 0,24 cm². En energi på 1 J/punkt og en energitæthed på 4 J/cm²/punkt blev bestemt, som vil blive påført punktligt, med en afstand mellem punkterne på 1 cm, i 10s pr. punkt, i alt 9 point pr. område. En strømmåler (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) vil blive brugt ugentligt til at vurdere enhedens tilstand.

De behandlede områder af mundslimhinden vil være: højre og venstre kindslimhinde, under- og overlæbe, over- og underlæbeslimhinder, højre og venstre sidekant af tungen, lingual mave og bukkale bund.

LPLT vil ikke blive udført i tumorområdet. Når patienter har grad 2 oral mucositis, vil de modtage terapeutisk LPLT med energien 2 J/punkt og energitæthed på 8 J/cm²/punkt.

Forebyggelse af candidose

Patienterne vil bruge fluconazol 50 mg/dag, oralt, fra dag 6 af strålebehandlingen til slutningen af ​​den.

Den vandige opløsning af Copaiba

En 10% og 15% vandig opløsning af copaiba (Copaifera Officinalis Resin) fremstillet af Interativo Farmácia de Manipulação vil blive brugt under formlen: 10% copaibaolie (Copaifera Officinalis Resin) og 15% flydende myntearoma 5% , mellem 80 1 %, vandig opløsning (destilleret vand + 0,1 % nipagin) qsp 100 %.

Produktet vil blive opbevaret ved stuetemperatur og vil blive opbevaret i INCA's tandlægesektion.

Data indsamles

Patientdata vil blive indsamlet fra fysiske og elektroniske journaler og vil blive transskriberet til den specifikke kliniske journal for undersøgelsen. De relevante data er alder, køn (kvinde og mand), uddannelsesniveau (analfabeter, elementært, mellem- og højere, fuldstændig eller ufuldstændig), underliggende sygdom, den anvendte behandling for sygdommen, med specifikation af typen af ​​kemoterapi og strålebehandling udført, den modtagne dosis og fraktionering, tilstedeværelsen af ​​associerede komorbiditeter, uønskede hændelser og data relateret til fysisk undersøgelse under undersøgelsen. Tilstedeværelsen af ​​vaner såsom rygning og alkoholforbrug (vanens varighed, daglig mængde, om vanen blev opgivet eller ej; hvis ja, hvor længe) vil også blive registreret. Dataene vil blive inkluderet i REDCap®, et elektronisk dataindsamlingssystem, i formularer tilpasset dette forskningsprojekt.

- Tandlægevurdering

Patienterne vil dagligt gennemgå en intraoral fysisk undersøgelse fra begyndelsen til slutningen af ​​behandlingen ved hjælp af forskningsskemaet. Sialometri vil blive vurderet ugentligt.

Slimhinderne vil blive evalueret for deres farve, hydrering, integritet, tilstedeværelse af OM. Karakteristikaene ved pseudomembranøs og erytematøs candidiasis ifølge Neville vil blive betragtet som tegn på svampeinfektion. Pseudomembranøs candidiasis viser sig i form af hvide, cremede, aftagelige plaques og halitosis, mens erythematosus vises som røde pletter. Virale infektioner vil blive klassificeret som dem, der præsenterer sig som flere små og erytematøse papler, som danner klynger af væskefyldte vesikler, som knækker og danner sår i sekvensen, der danner skorper inden for 2 dage, og dermed karakteriserer herpes simplex.

Graden af ​​OM vil blive fastsat i henhold til klassifikationen fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) fra 1979, som underinddeler den i Grad 0 - Ingen ændring (Fraværende); Grad 1 - Tilstedeværelse af erytem, ​​Grad 2 - Tilstedeværelse af erytem og sår, men patienten kan spise fast og flydende; Grad 3 - Tilstedeværelse af sår, men patienten kan kun spise en flydende og pastaagtig kost, og Grad 4 - Tilstedeværelse af sår og indtagelse af faste stoffer eller væsker er umulig.

Efterforskerne vil også bruge de kriterier, der blev fastlagt af Sonis et al i 1999, som tager højde for tilstedeværelsen og størrelsen af ​​ulcerationer/pseudomembraner og erytem. Sårdannelser/pseudomembraner vurderes i følgende score: 0 - ved fravær af læsioner, 1 - ved læsioner mindre end 1 cm3, 2 - ved læsioner, der måler mellem 1 og 3 cm3, og 3 - ved læsioner større end 3 cm3. Erytem vil blive vurderet i henhold til følgende score: 0 - når det er fraværende, 1 - når det er til stede, men ikke alvorligt, og 2 - når det er til stede og alvorligt.

På Sonis-skalaen vil den daglige beregning af summen af ​​det vægtede gennemsnit af det ulcererede område og intensiteten af ​​erytem (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] udføres, hvor ∑ ui = summen af ​​det ulcererede område, Nu = antal ulcererede områder, ∑ei = summen af ​​erytemintensiteten og Ne = antal områder med erytem. En millimeter tandlineal blev brugt til at måle området.

Da xerostomi er det udtryk, der bruges til at beskrive en subjektiv tilstand af mundtørhed fornemmelse på grund af fravær af spyt, vil vurderingen af ​​denne post blive foretaget i henhold til tilstedeværelsen af ​​klagen over denne tilstand eller ej af patienten, tilhørende sialometri iflg. CTCAE v5.0.

Vedrørende smerte vil patienter blive spurgt om dens tilstedeværelse eller fravær. Smerterne vil blive klassificeret efter CTCAE v5.0, forbundet med Visual Analogue Scale, hvor en værdi på 0 svarer til fravær af smerte og 10, den største smerte han kan forestille sig. Ifølge de standarder, der er fastsat af skalaen, svarer værdier fra 0 til 3 til mild smerte, fra 4 til 6 til moderat smerte og fra 7 til 10, svær smerte.