Bezpieczeństwo i tolerancja stosowania Copaiba u pacjentów z rakiem jamy ustnej poddanych radioterapii

Jest to badanie fazy I, przeprowadzone w jednej placówce w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji stosowania wodnego roztworu copaiba do płukania jamy ustnej u 03 do 36 pacjentów z rozpoznaniem raka jamy ustnej.

W okresie selekcji/początkowym badacz lub wyznaczony przez niego specjalista przydzieli pacjentowi ocenianemu unikalny numer do udziału w badaniu.

Badacz lub wyznaczony przez niego specjalista może zarejestrować pacjenta natychmiast po potwierdzeniu kwalifikacji do udziału i podpisaniu formularza dobrowolnej i świadomej zgody. Pacjenci objęci badaniem otrzymają instruktaż higieny jamy ustnej oraz wodny roztwór copaiba do płukania jamy ustnej.

Rekrutacja i projekt badania zostaną przeprowadzone według schematu „3 + 3” (zmodyfikowany schemat Fibonacciego) z planowanym włączeniem 6 kolejnych kohort (po 3 pacjentów) z różnymi pacjentami. Każda kohorta pacjentów będzie ściśle monitorowana przez tydzień przed przejściem do nowej kohorty. U tego samego pacjenta nie nastąpi zwiększenie dawki. Stężenie wodnego roztworu copaiba i częstotliwość płukania jamy ustnej będą uważane za dawkę.

Pacjenci będą leczeni zgodnie z podanymi poniżej poziomami dawek, począwszy od pierwszego dnia radioterapii:

• Kohorta 1: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych, aby płukać roztworem 10% wody copaiba dwa razy dziennie przez okres od 33 do 37 dni*.
• Kohorta 2: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych o płukaniu roztworem 10% wody copaiba 3 razy dziennie przez okres od 33 do 37 dni*.
• Kohorta 3: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych, aby płukać roztworem 10% wody copaiba, 4 razy dziennie, przez okres od 33 do 37 dni*.
• Kohorta 4: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych, aby płukać roztworem 15% wody copaiba dwa razy dziennie przez okres od 33 do 37 dni*.
• Kohorta 5: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych o płukaniu roztworem 15% wody copaiba 3 razy dziennie przez okres od 33 do 37 dni*.

• Kohorta 6: 3 do 6 pacjentów zostanie poinstruowanych o płukaniu roztworem 15% wody copaiba 4 razy dziennie przez okres od 33 do 37 dni*.

  • Jeśli radioterapia zostanie z jakiegokolwiek powodu przerwana, a pacjent odniesie korzyści z zastosowania płynu do płukania jamy ustnej copaiba, pacjent będzie kontynuował stosowanie płynu do płukania jamy ustnej w okresie przerwy.
  • Przyjmuje się, że w D1 radioterapii/stosowania płynu do płukania jamy ustnej copaiba pacjent wykonuje tylko jeden z płynów opisanych protokołem.

Kryteria definiowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) Bezpieczeństwo Oceny bezpieczeństwa będą przeprowadzane poprzez monitorowanie i rejestrowanie wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE), w tym poważnych zdarzeń niepożądanych.

Zdarzenia niepożądane W niniejszym protokole AE zdefiniowano jako pojawienie się niepożądanych oznak, objawów lub stanów medycznych lub pogorszenie już istniejących, występujące od podpisania formularza świadomej zgody do zakończenia badania, nawet jeśli zdarzenie nie jest brane pod uwagę w związku z interwencjami w badaniu.

Zdarzenia niepożądane zostaną sklasyfikowane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, z wyjątkiem zdarzenia będącego przedmiotem niniejszego badania – zapalenia błony śluzowej jamy ustnej – które zostanie sklasyfikowane zgodnie ze skalą zapalenia błony śluzowej jamy ustnej Organizacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Stopień OM zgodnie z klasyfikacją WHO z 1979 r. dzieli się na stopień 0 – brak zmian (nieobecny); Stopień 1 – Obecność rumienia Stopień 2 – Obecność rumienia i owrzodzeń, ale pacjent może spożywać pokarmy stałe i płynne; Stopień 3 – Obecność owrzodzeń, ale pacjent może spożywać wyłącznie płynną i pastowatą dietę oraz Stopień 4 – Obecność owrzodzeń i niemożliwe jest spożywanie pokarmów stałych lub płynnych.

W tym badaniu ustalono kryteria definiowania DLT, a także kryteria tymczasowego przerwania leczenia copaiba, jak opisano poniżej.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Jeśli zapalenie błony śluzowej jamy ustnej stopnia 3. wystąpi w pierwszym tygodniu leczenia w okolicy guza, które nie będzie leczone laseroterapią, należy przerwać leczenie produktem Copaiba na 1 tydzień i zalecić leczenie objawowe dipyronem oraz płyn do płukania jamy ustnej z deksametazonem. Jeśli w pierwszym tygodniu leczenia wystąpi zapalenie błony śluzowej jamy ustnej stopnia 4 w okolicy guza, które nie będzie leczone laseroterapią, należy przerwać leczenie copaiba na 2 tygodnie i zalecić leczenie objawowe dipyronem i płynem do płukania jamy ustnej z deksametazonem. Jeśli problem zostanie rozwiązany (lub ustabilizowany do stopnia ≤ 2) w ciągu maksymalnie 2 tygodni, leczenie można wznowić w tej samej dawce. Jeśli problem utrzymuje się dłużej niż 2 kolejne tygodnie lub 3 tygodnie nie następujące po sobie, u danego pacjenta należy przerwać leczenie (toksyczność ograniczająca dawkę) i kontynuować laseroterapię w obszarach niezajętych przez guz, codziennie do końca radioterapii oraz z radioterapią i cisplatyną według uznania lekarza prowadzącego.

Jeśli zapalenie błony śluzowej jamy ustnej stopnia 2, 3 lub 4 wystąpi po drugim tygodniu leczenia w obszarze guza, który nie będzie leczony laserem lub w innym obszarze jamy ustnej poddanym laseroterapii, leczenie copaiba zostanie utrzymane i leczenie objawowe należy przepisać dipyron lub opioid.

Ból Ból zostanie sklasyfikowany zgodnie z CTCAE v5.0, powiązanym z wizualną skalą analogową, gdzie wartość 0 odpowiada brakowi bólu, a 10 – największemu bólowi, jaki pacjent może sobie wyobrazić. Zgodnie z normami ustalonymi przez skalę wartości od 0 do 3 odpowiadają bólowi łagodnemu, od 4 do 6 bólowi umiarkowanemu, a od 7 do 10 bólowi silnemu.

W przypadku braku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, jeśli pacjent po raz pierwszy zgłosi ból w jamie ustnej stopnia 3, w pierwszym tygodniu leczenia w okolicy guza, który nie będzie leczony laseroterapią, leczenie copaiba zostanie przerwane przez 1 tydzień i należy przepisać jedno leczenie objawowe dipyronem. W przypadku wystąpienia bólu w jamie ustnej 4. stopnia w pierwszym tygodniu leczenia w okolicy guza, który nie będzie leczony laseroterapią, należy przerwać leczenie copaiba na 2 tygodnie i zalecić leczenie objawowe dipyronem lub opioidem.

W przypadku braku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, jeśli problem zostanie rozwiązany (lub ustabilizowany w stopniu ≤ 2) w ciągu maksymalnie 2 tygodni, leczenie można wznowić od tej samej dawki. Jeśli problem utrzymuje się dłużej niż 2 kolejne tygodnie lub 3 tygodnie nie następujące po sobie, u danego pacjenta należy przerwać leczenie (dawka ograniczająca toksyczność) i kontynuować leczenie laserem w obszarach niezajętych przez guz, codziennie do końca radioterapią oraz radioterapią i cisplatyną według uznania lekarza prowadzącego.

W przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej ból nie będzie uważany za toksyczność ograniczającą dawkę (DLT), a jeśli po drugim tygodniu leczenia wystąpi ból jamy ustnej 2. lub 3. stopnia w obszarze guza (który nie będzie leczony laseroterapią) lub w innym rejonie jamy ustnej poddawanych laseroterapii, leczenie copaiba zostanie utrzymane i należy zalecić leczenie objawowe dipyronem lub opioidem.

Jeśli DLT nie zostanie zaobserwowane u 3 pacjentów przy danym poziomie dawki, dawka zostanie zwiększona do następnego poziomu.

Jeśli częstość występowania DLT wynosi 33% (1 na 3 pacjentów) przez 7 kolejnych dni, to 3 kolejnych pacjentów będzie leczonych tą samą dawką. Jeśli przypadki DLT nie zostaną zaobserwowane u pozostałych 3 pacjentów, wówczas dawka zostanie zwiększona do następnego poziomu. W przeciwnym razie eskalacja dawki zostanie zatrzymana, a rekrutacja zakończona.

Jeśli częstość występowania DLT jest większa niż 33% na danym poziomie, wówczas zwiększanie dawki zostanie przerwane, a DLT zostanie zdefiniowane jako maksymalna tolerowana dawka (MTD).

Pacjent będzie nadal obserwowany co dwa tygodnie (+/- 3 dni) przez osiem tygodni w celu oceny bezpieczeństwa po zakończeniu leczenia copaiba. Pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali badane leczenie, będą mogli odbyć wizytę przerywającą leczenie dopiero w ciągu siedmiu dni od zakończenia leczenia. Zakończenie leczenia jest określane jako data wizyty oceniającej bezpieczeństwo lub wizyty odstawiennej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Protokół radioterapii i chemioterapii

- Radioterapia Radioterapia (RT) będzie prowadzona w zależności od umiejscowienia guza z wykorzystaniem radioterapii megawoltowej z technikami radioterapii o modulowanej intensywności (IMRT). Całkowita dawka od 60 do 70 Gy będzie aplikowana codziennie od 30 do 35 frakcji, 5 dni w tygodniu, przy użyciu IMRT lub radioterapii łukiem modulowanym objętościowo (VMAT).

Guz pierwotny i węzły chłonne szyjne będą leczone polami określonymi w badaniach obrazowych, z planowaniem trójwymiarowym z fuzją obrazów (tomografia komputerowa, PET, rezonans). Obszary zmian makroskopowych, jak również powiększone węzły chłonne określone obrazami otrzymają 70 Gy. Okolice urazu otrzymają 59,4 Gy. Obieralne obszary węzłowe otrzymają 56 Gy. W przypadku uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej pacjent otrzyma 60 do 65 Gy w zależności od obecności przekroczonych granic w badaniu histopatologicznym.

Radioterapia zostanie zawieszona, jeśli u pacjenta wystąpi zapalenie skóry stopnia 4 lub utrata masy ciała większa niż 10% i musi zostać wznowiona po przywróceniu stanu klinicznego, zgodnie z protokołem Służby Radioterapii INCA.

Jeśli pacjent ma utratę wagi większą niż 10%, otrzyma wsparcie żywieniowe przez sondę nosowo-jelitową lub gastrostomię.

- Chemioterapia Pacjenci, którzy mają wskazania kliniczne będą leczeni cisplatyną podawaną w dawce 100mg/m², dożylnie w 3 cyklach (mniej więcej) 21 w ciągu 21 dni.

Cisplatyna zostanie zawieszona na tydzień, jeśli u pacjentów wystąpi toksyczność hematologiczna 3. stopnia, nefrotoksyczność 2. stopnia i ototoksyczność 2. stopnia. W przypadkach nefrotoksyczności stopnia 3 i ototoksyczności stopnia 3 leczenie cisplatyną zostanie przerwane zgodnie z protokołem Sekcji Onkologii Klinicznej INCA.

Protokół higieny jamy ustnej Pacjenci zostaną poinstruowani, aby dbać o higienę jamy ustnej po każdym posiłku, stałym lub płynnym. W przypadku wyłącznego użycia sondy nosowo-jelitowej pacjenci zostaną poinstruowani, aby myć zęby trzy razy dziennie. Higiena jamy ustnej będzie wykonywana pastą z fluorem. Od dziesiątego dnia leczenia radioterapią pacjenci będą stosować doustny żel nawilżający cztery razy dziennie (Oral Balance®).

Laseroterapia małej mocy Aplikacja LPLT zostanie przeprowadzona przez naukowca odpowiedzialnego za badanie w Sekcji Stomatologii INCA.

Oceny stanu błony śluzowej jamy ustnej pacjenta dokona dwóch lekarzy dentystów wyznaczonych przez głównego badacza.

Stosowanie LPLT rozpocznie się tego samego dnia co początek RT i chemioterapii (CT), przedłużając się do zakończenia obu i/lub zakończenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.

Aplikacja LPLT będzie wykonywana codziennie, od poniedziałku do piątku, przed sesją radioterapii.

Aplikacja zostanie przeprowadzona za pomocą urządzenia DMC (São Carlos, São Paulo, Brazylia), z diodą galowo-glinowo-indowo-fosforową (InGaAlP) z emisją promieniowania w czerwonym obszarze widma elektromagnetycznego (660 nm), o mocy 100mW, o polu wiązki 0,24 cm². Określono energię 1 J/punkt i gęstość energii 4 J/cm²/punkt, która będzie stosowana punktowo, z odległością między punktami 1 cm, przez 10 s na punkt, łącznie 9 punktów na region. Miernik mocy (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) będzie używany co tydzień do oceny stanu urządzenia.

Leczonymi obszarami błony śluzowej jamy ustnej będą: błona śluzowa prawego i lewego policzka, warga dolna i górna, błona śluzowa wargi górnej i dolnej, prawy i lewy brzeg boczny języka, brzusiec językowy i dno policzka.

LPLT nie będzie wykonywane w okolicy guza. Gdy pacjent ma zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 2. stopnia, otrzyma terapeutyczny LPLT o energii 2 J/punkt i gęstości energii 8 J/cm²/punkt.

Zapobieganie kandydozie

Pacjenci będą stosować flukonazol w dawce 50 mg/dobę doustnie od 6. dnia radioterapii do jej zakończenia.

Wodny roztwór Copaiba

Wykorzystany zostanie 10% i 15% wodny roztwór copaiba (Copaifera Officinalis Resin) produkowany przez Interativo Farmácia de Manipulação, w formule: 10% olejek copaiba (Copaifera Officinalis Resin) i 15% płynny aromat miętowy 5% , tween 80 1 %, roztwór wodny (woda destylowana + 0,1% Nipagin) qsp 100%.

Produkt będzie przechowywany w temperaturze pokojowej i będzie przechowywany w Dziale Stomatologii INCA.

Zbieranie danych

Dane pacjentów zostaną zebrane z fizycznej i elektronicznej dokumentacji medycznej i zostaną przepisane do konkretnego rejestru klinicznego badania. Interesujące dane to wiek, płeć (kobieta i mężczyzna), wykształcenie (analfabetyzm, podstawowe, średnie i wyższe, pełne lub niepełne), choroba podstawowa, zastosowane leczenie z wyszczególnieniem rodzaju chemioterapii i radioterapii wykonanej dawki, otrzymanej dawki i frakcjonowania, obecności chorób współistniejących, zdarzeń niepożądanych oraz danych związanych z badaniem fizykalnym podczas badania. Rejestrowana będzie również obecność nawyków, takich jak palenie i spożywanie alkoholu (czas trwania nałogu, dzienna ilość, czy nałóg został porzucony, czy nie; jeśli tak, to jak długo). Dane zostaną umieszczone w elektronicznym systemie zbierania danych REDCap®, w formularzach dostosowanych do tego projektu badawczego.

- Ocena dentystyczna

Pacjenci będą poddawani codziennemu wewnątrzustnemu badaniu przedmiotowemu od początku do końca leczenia z wykorzystaniem formularza badawczego. Sialometria będzie oceniana co tydzień.

Błony śluzowe zostaną ocenione pod kątem ich koloru, nawilżenia, integralności, obecności OM. Charakterystyka kandydozy rzekomobłoniastej i rumieniowej według Neville'a będzie uważana za oznakę zakażenia grzybiczego. Kandydoza rzekomobłoniasta objawia się w postaci białych, kremowych, dających się oddzielić blaszek i cuchnącego oddechu, natomiast rumieniowaty pojawia się w postaci czerwonych plam. Infekcje wirusowe będą klasyfikowane jako te, które mają postać wielu małych i rumieniowatych grudek, które tworzą skupiska wypełnionych płynem pęcherzyków, które pękają, tworząc wrzody w sekwencji tworzącej strupki w ciągu 2 dni, co charakteryzuje opryszczkę pospolitą.

Stopień OM zostanie ustalony zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1979 r., która dzieli go na stopień 0 – brak zmian (nieobecny); Stopień 1 – Obecność rumienia Stopień 2 – Obecność rumienia i owrzodzeń, ale pacjent może spożywać pokarmy stałe i płynne; Stopień 3 – Obecność owrzodzeń, ale pacjent może spożywać wyłącznie płynną i pastowatą dietę oraz Stopień 4 – Obecność owrzodzeń i niemożliwe jest spożywanie pokarmów stałych lub płynnych.

Badacze wykorzystają również kryteria ustalone przez Sonisa i wsp. w 1999 r., które uwzględniają obecność i rozmiar owrzodzeń/błon rzekomych i rumienia. Owrzodzenia/błony rzekome będą oceniane w następujących punktach: 0 – brak zmian, 1 – zmiany mniejsze niż 1 cm3, 2 – zmiany o wielkości od 1 do 3 cm3, 3 – zmiany większe niż 3 cm3. Rumień będzie oceniany według następujących punktów: 0 – gdy nie występuje, 1 – gdy występuje, ale nie jest ciężki, 2 – gdy jest obecny i ciężki.

W skali Sonis dzienne obliczenie sumy średniej ważonej powierzchni owrzodzenia i intensywności rumienia (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] wykonać, gdzie ∑ ui = suma powierzchni owrzodzonej, Nu = liczba obszarów owrzodzonych, ∑ei = suma intensywności rumienia oraz Ne = liczba obszarów z rumieniem. Do pomiaru powierzchni użyto milimetrowej linijki dentystycznej.

Ponieważ kserostomia jest terminem używanym do opisania subiektywnego stanu odczuwania suchości w jamie ustnej z powodu braku śliny, ocena tej pozycji będzie dokonywana na podstawie obecności lub braku skargi na ten stan przez pacjenta, sialometrii towarzyszącej wg. CTCAE v5.0.

Jeśli chodzi o ból, pacjenci będą pytani o jego obecność lub brak. Ból zostanie sklasyfikowany zgodnie z CTCAE v5.0, powiązanym z wizualną skalą analogową, gdzie wartość 0 odpowiada brakowi bólu, a 10 – największemu bólowi, jaki pacjent może sobie wyobrazić. Zgodnie z normami ustalonymi przez skalę wartości od 0 do 3 odpowiadają bólowi łagodnemu, od 4 do 6 bólowi umiarkowanemu, a od 7 do 10 bólowi silnemu.