Veiligheid en verdraagbaarheid van het gebruik van Copaiba bij patiënten met mondkanker die radiotherapie ondergaan

Dit is een fase I-studie, uitgevoerd in een enkele instelling om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van het gebruik van de waterige copaiba-oplossing voor mondwater bij 03 tot 36 patiënten met de diagnose kanker in de mondholte.

Tijdens de selectie-/baselineperiode zal de door hem aangewezen onderzoeker of professional een uniek nummer toekennen aan de patiënt die wordt geëvalueerd om deel te nemen aan het onderzoek.

De onderzoeker of door hem aangewezen professional kan de patiënt inschrijven zodra de geschiktheid voor deelname is bevestigd en hij het gratis en geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekent. De patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, zullen instructies krijgen over mondhygiëne en de waterige copaiba-oplossing voor mondwater.

De rekrutering en opzet van de studie zullen worden uitgevoerd volgens het "3 + 3"-ontwerp (gewijzigd Fibonacci-ontwerp) met de geplande opname van 6 opeenvolgende cohorten (van 3 patiënten) met verschillende patiënten. Elk patiëntencohort wordt gedurende een week nauwlettend gevolgd voordat wordt overgegaan naar een nieuw cohort. Er zal geen dosisverhoging zijn bij dezelfde patiënt. De concentratie van de waterige copaiba-oplossing en de frequentie van het mondwater worden als dosis beschouwd.

Patiënten zullen vanaf de eerste dag van de bestralingstherapie worden behandeld volgens de onderstaande dosisniveaus:

• Cohort 1: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 10% copaibawater, tweemaal daags, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.
• Cohort 2: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 10% copaibawater, 3 keer per dag, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.
• Cohort 3: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 10% copaibawater, 4 keer per dag, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.
• Cohort 4: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 15% copaibawater, tweemaal daags, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.
• Cohort 5: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 15% copaibawater, 3 keer per dag, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.

• Cohort 6: 3 tot 6 patiënten zullen worden geïnstrueerd om te spoelen met de oplossing 15% copaibawater, 4 keer per dag, gedurende een periode van 33 tot 37 dagen*.

  • Als de radiotherapie om welke reden dan ook wordt onderbroken en de patiënt heeft baat bij het gebruik van de copaiba-mondspoeling, zal de patiënt de uitvoering van de mondspoeling voortzetten tijdens de periode van onderbreking.
  • Toegegeven wordt dat in de D1 van radiotherapie/gebruik van de copaiba-mondspoeling de patiënt slechts één van de in het protocol beschreven mondspoelingen uitvoert.

Criteria voor het definiëren van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) Veiligheid Veiligheidsbeoordelingen zullen worden uitgevoerd door alle ongewenste voorvallen (AE's), inclusief ernstige ongewenste voorvallen, te bewaken en te registreren.

Bijwerkingen Voor dit protocol werd een AE gedefinieerd als het optreden van ongewenste medische tekenen, symptomen of aandoeningen of verergering van bestaande, optredend vanaf de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot het einde van het onderzoek, zelfs als er geen rekening wordt gehouden met de gebeurtenis. in verband met de interventies van het onderzoek.

AE's zullen worden geclassificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, behalve de gebeurtenis die van belang is in deze studie - orale mucositis - die zal worden geclassificeerd volgens de orale mucositis-schaal van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

De graad van OM volgens de classificatie van de WHO van 1979, is onderverdeeld in Graad 0 - Geen wijziging (Afwezig); Graad 1 - Aanwezigheid van erytheem, Graad 2 - Aanwezigheid van erytheem en zweren, maar de patiënt kan vast en vloeibaar eten; Graad 3 - Aanwezigheid van zweren, maar de patiënt kan alleen een vloeibaar en pasta-achtig dieet eten en Graad 4 - Aanwezigheid van zweren en inname van vaste stoffen of vloeistoffen is onmogelijk.

In deze studie werden de criteria voor het definiëren van DLT vastgesteld, evenals criteria voor tijdelijke onderbrekingen van de behandeling met copaiba, zoals hieronder beschreven.

Orale mucositis Indien in de eerste week van de behandeling orale mucositis graad 3 optreedt in het tumorgebied, dat niet met lasertherapie wordt behandeld, wordt de behandeling met copaiba gedurende 1 week onderbroken en dient symptomatische behandeling met dipyron en mondwater met dexamethason te worden voorgeschreven. Als orale mucositis graad 4 in de eerste week van de behandeling optreedt in het tumorgebied, dat niet met lasertherapie wordt behandeld, wordt de behandeling met copaiba gedurende 2 weken onderbroken en dient een symptomatische behandeling met dipyron en mondspoeling met dexamethason te worden voorgeschreven. Als het probleem is opgelost (of gestabiliseerd tot een graad ≤ 2) binnen maximaal 2 weken, kan de behandeling worden hervat met hetzelfde dosisniveau. Als het probleem langer dan 2 opeenvolgende weken of 3 niet-opeenvolgende weken aanhoudt, moet de behandeling van de betreffende patiënt worden gestaakt (dosisbeperkende toxiciteit) en moet de behandeling met lasertherapie worden voortgezet, dagelijks tot het einde, in gebieden die niet bij de tumor zijn betrokken. radiotherapie en met radiotherapie en cisplatine ter beoordeling van de behandelend arts.

Als orale mucositis graad 2, 3 of 4 optreedt na de tweede behandelingsweek in het tumorgebied, dat niet met lasertherapie wordt behandeld, of in een ander gebied van de mondholte dat lasertherapie krijgt, zal de behandeling met copaiba worden voortgezet en zal de behandeling symptomatisch zijn. met dipyrone of opioïde moet worden voorgeschreven.

Pijn De pijn wordt geclassificeerd volgens CTCAE v5.0, geassocieerd met de Visual Analogue Scale, waarbij een waarde van 0 overeenkomt met de afwezigheid van pijn en 10, de grootste pijn die hij zich kan voorstellen. Volgens de normen die door de schaal zijn vastgesteld, komen waarden van 0 tot 3 overeen met lichte pijn, van 4 tot 6 met matige pijn en van 7 tot 10 met ernstige pijn.

Als de patiënt bij afwezigheid van orale mucositis voor het eerst pijn meldt in de mondholte graad 3, in de eerste week van de behandeling in het tumorgebied, dat niet zal worden behandeld met lasertherapie, zal de behandeling met copaiba worden onderbroken gedurende 1 week en dient één symptomatische behandeling met dipyrone te worden voorgeschreven. Als in de eerste week van de behandeling pijn in de mondholte graad 4 optreedt in het tumorgebied, dat niet met lasertherapie zal worden behandeld, zal de behandeling met copaiba gedurende 2 weken worden onderbroken en moet een symptomatische behandeling met dipyron of opioïde worden voorgeschreven.

Als er geen orale mucositis is en het probleem is opgelost (of gestabiliseerd tot een graad ≤ 2) binnen een periode van maximaal 2 weken, kan de behandeling worden hervat met hetzelfde dosisniveau. Als het probleem langer dan 2 opeenvolgende weken of 3 niet-opeenvolgende weken aanhoudt, moet de behandeling van de betreffende patiënt worden gestaakt (toxiciteitsbeperkende dosis) en moet de behandeling met lasertherapie worden voortgezet, in gebieden die niet door de tumor zijn aangetast, dagelijks tot het einde van de behandeling. radiotherapie en met radiotherapie en cisplatine ter beoordeling van de behandelend arts.

In aanwezigheid van orale mucositis wordt de pijn niet beschouwd als dosisbeperkende toxiciteit (DLT), en als graad 2 of 3 orale pijn optreedt na de tweede week van de behandeling in het tumorgebied (dat niet zal worden behandeld met lasertherapie) of in een andere regio van de mondholte die lasertherapie krijgt, zal de behandeling met copaiba worden voortgezet en moet een symptomatische behandeling met dipyron of opioïde worden voorgeschreven.

Als DLT niet wordt waargenomen bij 3 patiënten bij een bepaald dosisniveau, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau.

Als de incidentie van DLT 33% is (1 op de 3 patiënten) gedurende 7 opeenvolgende dagen, dan zullen nog 3 patiënten worden behandeld met hetzelfde dosisniveau. Als er bij deze andere 3 patiënten geen DLT-gevallen worden gezien, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau. Anders wordt de dosisescalatie stopgezet en wordt de werving stopgezet.

Als de incidentie van DLT groter is dan 33% op een bepaald niveau, wordt de dosisescalatie onderbroken en wordt de DLT gedefinieerd als de maximaal getolereerde dosis (MTD).

De patiënt zal na het einde van de behandeling met copaiba gedurende acht weken om de twee weken (+/- 3 dagen) gevolgd blijven worden voor veiligheidsbeoordeling. Patiënten die voortijdig zijn gestopt met de studiebehandeling zullen het stopbezoek alleen binnen zeven dagen na het einde van de behandeling afleggen. Het einde van de behandeling wordt gedefinieerd zoals de datum van het veiligheidsbeoordelingsbezoek of stopzettingsbezoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Protocol radiotherapie en chemotherapie

- Radiotherapie Radiotherapie (RT) wordt uitgevoerd afhankelijk van de locatie van de tumor, met behulp van megavoltage radiotherapie met intensiteitsgemoduleerde radiotherapietechnieken (IMRT). Een totale dosis van 60 tot 70 Gy zal dagelijks worden toegepast tussen 30 en 35 fracties, 5 dagen per week, met behulp van IMRT of volumetrisch gemoduleerde boogradiotherapie (VMAT).

De primaire tumor en de cervicale lymfeklieren worden behandeld met velden bepaald door beeldvormingsstudies, met driedimensionale planning met beeldfusie (computertomografie, PET-scan of resonantie). De gebieden van macroscopische ziekte, evenals lymfekliervergroting bepaald door beelden, krijgen 70 Gy. De gebieden rond de blessure krijgen 59,4 Gy. De electieve knooppuntengebieden krijgen 56 Gy. In het geval van postoperatieve adjuvante radiotherapie krijgt de patiënt 60 tot 65 Gy volgens de aanwezigheid van gecompromitteerde limieten in het histopathologisch onderzoek.

Bestralingstherapie wordt opgeschort als patiënten graad 4 dermatitis of gewichtsverlies van meer dan 10% vertonen en moet opnieuw worden gestart nadat de klinische toestand is hersteld, volgens het protocol van de INCA Radiotherapiedienst.

Als de patiënt meer dan 10% is afgevallen, krijgt hij voedingsondersteuning via een neussonde of gastrostomie.

- Chemotherapie Patiënten met een klinische indicatie worden behandeld met cisplatine toegediend in een dosis van 100 mg/m², intraveneus in 3 cycli van (min of meer) 21 in 21 dagen.

Cisplatine wordt gedurende één week geschorst als patiënten graad 3 hematologische toxiciteit, graad 2 nefrotoxiciteit en graad 2 ototoxiciteit hebben. In gevallen van graad 3 nefrotoxiciteit en graad 3 ototoxiciteit zal de behandeling met cisplatine worden gestaakt, volgens het protocol van de afdeling Klinische Oncologie van INCA.

Protocol voor mondhygiëne Patiënten zullen worden geïnstrueerd om mondhygiëne toe te passen na alle maaltijden, vast of vloeibaar. In het geval van uitsluitend gebruik van een neussonde, zullen patiënten worden geïnstrueerd om hun tanden drie keer per dag te poetsen. Mondhygiëne wordt uitgevoerd met gefluorideerde tandpasta. Vanaf de tiende dag van de behandeling met radiotherapie gebruiken patiënten vier keer per dag een orale bevochtigende gel (Oral Balance®).

Low Power Laser Therapie De toepassing van de LPLT zal worden uitgevoerd door de onderzoeker die verantwoordelijk is voor het onderzoek in de sectie Tandheelkunde van INCA.

De beoordeling van het mondslijmvlies van de patiënt wordt uitgevoerd door twee door de hoofdonderzoeker aangewezen tandartsen.

De toepassing van de LPLT begint op dezelfde dag als het begin van de RT en chemotherapie (CT), en loopt door tot het einde van beide en/of het einde van orale mucositis.

De toepassing van LPLT zal dagelijks worden uitgevoerd, van maandag tot en met vrijdag, vóór de radiotherapiesessie.

De toepassing zal worden uitgevoerd met het DMC-apparaat (São Carlos, São Paulo, Brazilië), met een gallium-aluminium-indiumfosfidediode (InGaAlP) met stralingsemissie in het rode gebied van het elektromagnetische spectrum (660 nm), met 100mW, met een bundeloppervlak van 0,24 cm². Er werd een energie van 1 J / punt en een energiedichtheid van 4 J / cm² / punt bepaald, die stipt zullen worden toegepast, met een afstand tussen de punten van 1 cm, gedurende 10s per punt, in totaal 9 punten per regio. Wekelijks wordt een vermogensmeter (Handheld Laser Power Meeter (RoHS)) gebruikt om de toestand van het apparaat te beoordelen.

De behandelde gebieden van het mondslijmvlies zijn: rechter en linker wangslijmvlies, onder- en bovenlip, boven- en onderlipslijmvlies, rechter en linker laterale rand van de tong, linguale buik en buccale vloer.

LPLT wordt niet uitgevoerd in het tumorgebied. Wanneer patiënten orale mucositis graad 2 hebben, krijgen ze therapeutische LPLT met een energie van 2 J/punt en een energiedichtheid van 8 J/cm²/punt.

Preventie van candidose

Patiënten zullen fluconazol 50 mg/dag oraal gebruiken vanaf dag 6 van de radiotherapie tot het einde ervan.

De waterige oplossing van Copaiba

Een 10% en 15% waterige oplossing van copaiba (Copaifera Officinalis Resin) vervaardigd door Interativo Farmácia de Manipulação wordt gebruikt, onder de formule: 10% copaiba-olie (Copaifera Officinalis Resin) en 15% vloeibaar muntaroma 5% , tussen 80 1 %, waterige oplossing (gedestilleerd water + 0,1% Nipagin) qsp 100%.

Het product wordt op kamertemperatuur bewaard en wordt bewaard in de afdeling Tandheelkunde van INCA.

Gegevens verzamelen

Patiëntgegevens worden verzameld uit fysieke en elektronische medische dossiers en worden getranscribeerd naar het specifieke klinische dossier van de studie. De gegevens van belang zijn leeftijd, geslacht (vrouw en man), het opleidingsniveau (analfabeet, elementair, middelbaar en hoger, volledig of onvolledig), onderliggende ziekte, de behandeling die voor de ziekte wordt gebruikt, met specificatie van het type chemotherapie en radiotherapie uitgevoerd, de ontvangen dosis en fractionering, aanwezigheid van bijbehorende comorbiditeiten, bijwerkingen en gegevens met betrekking tot lichamelijk onderzoek tijdens het onderzoek. Ook de aanwezigheid van gewoontes zoals roken en alcoholgebruik (duur van de gewoonte, dagelijkse hoeveelheid, al dan niet stoppen met de gewoonte; zo ja, voor hoe lang) wordt geregistreerd. De gegevens zullen worden opgenomen in REDCap®, een elektronisch gegevensverzamelingssysteem, in formulieren die op maat zijn gemaakt voor dit onderzoeksproject.

- Tandheelkundige evaluatie

Patiënten worden van het begin tot het einde van de behandeling dagelijks intraoraal lichamelijk onderzocht met behulp van het onderzoeksformulier. De sialometrie wordt wekelijks beoordeeld.

De slijmvliezen worden beoordeeld op hun kleur, hydratatie, integriteit, aanwezigheid van OM. De kenmerken van pseudomembraneuze en erythemateuze candidiasis volgens Neville zullen worden beschouwd als tekenen van een schimmelinfectie. Pseudomembraneuze candidiasis verschijnt in de vorm van witte, romige, verwijderbare plaques en halitose, terwijl de erythematosus verschijnt als rode vlekken. Virale infecties zullen worden geclassificeerd als die welke zich presenteren als meerdere kleine en erythemateuze papels, die clusters van met vloeistof gevulde blaasjes vormen, die breken en zweren vormen die binnen 2 dagen korsten vormen, waardoor herpes simplex wordt gekenmerkt.

De graad van OM zal worden vastgesteld volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 1979, die haar onderverdeelt in Graad 0 - Geen wijziging (Afwezig); Graad 1 - Aanwezigheid van erytheem, Graad 2 - Aanwezigheid van erytheem en zweren, maar de patiënt kan vast en vloeibaar eten; Graad 3 - Aanwezigheid van zweren, maar de patiënt kan alleen een vloeibaar en pasta-achtig dieet eten en Graad 4 - Aanwezigheid van zweren en inname van vaste stoffen of vloeistoffen is onmogelijk.

De onderzoekers zullen ook de criteria gebruiken die zijn vastgesteld door Sonis et al. in 1999, waarbij rekening wordt gehouden met de aanwezigheid en de grootte van zweren/pseudomembranen en erytheem. Zweren/pseudomembranen worden beoordeeld in de volgende scores: 0 - bij afwezigheid van laesies, 1 - bij laesies kleiner dan 1 cm3, 2 - bij laesies tussen 1 en 3 cm3, en 3 - bij laesies groter dan 3 cm3. Erytheem wordt beoordeeld aan de hand van de volgende scores: 0 - indien afwezig, 1 - indien aanwezig, maar niet ernstig, en 2 - indien aanwezig en ernstig.

Op de Sonis-schaal zal de dagelijkse berekening van de som van het gewogen gemiddelde van het verzweerde gebied en de intensiteit van het erytheem (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] worden uitgevoerd, waarbij ∑ ui = som van het verzweerde gebied, Nu = aantal verzweerde gebieden, ∑ei = som van de erytheemintensiteit en Ne = aantal gebieden met erytheem. Een tandheelkundige liniaal van een millimeter werd gebruikt om het gebied te meten.

Aangezien xerostomie de term is die wordt gebruikt om een ​​subjectieve toestand van droge mondgevoel als gevolg van de afwezigheid van speeksel te beschrijven, zal de beoordeling van dit item worden gemaakt op basis van de aanwezigheid van de klacht over deze aandoening of niet door de patiënt, bijbehorende sialometrie volgens CTCAE v5.0.

Met betrekking tot pijn zullen patiënten worden gevraagd naar de aan- of afwezigheid ervan. De pijn wordt geclassificeerd volgens CTCAE v5.0, geassocieerd met de Visual Analogue Scale, waarbij een waarde van 0 overeenkomt met de afwezigheid van pijn en 10, de grootste pijn die hij zich kan voorstellen. Volgens de normen die door de schaal zijn vastgesteld, komen waarden van 0 tot 3 overeen met lichte pijn, van 4 tot 6 met matige pijn en van 7 tot 10 met ernstige pijn.